典型的痛風性關節炎急性發作多在午夜或清晨突然起病，常有飲酒及進食高嘌呤食物等誘因，表現為劇烈疼痛，數小時內出現受累關節的紅、腫、熱、痛和功能障礙，單側踇趾和第1跖趾關節最常見，其次依次為踝、膝、腕、指和肘關節，部分患者可伴有畏寒、發熱、全身不適。常伴血尿酸升高，但部分患者急性發作時血尿酸可正常，關節腔滑液在偏振光顯微鏡下可見雙折光的針形尿酸鹽晶體。初次發作常呈自限性，數日內自行緩解或口服秋水仙堿等藥物治療后關節癥狀迅速緩解。依據典型的臨床表現，痛風性關節炎的診斷并不困難，但臨床表現不典型者，需與以下疾病相鑒別。
1急性蜂窩織炎是指皮膚和皮下疏松結締組織的急性彌漫性感染，可發生在人體的各部位。成人蜂窩織炎最常見于肢體遠端，當關節附近受累時需與痛風性關節炎相鑒別。急性蜂窩織炎病變局部紅、腫、熱、痛，并向周圍迅速擴大。局部皮下軟組織腫脹明顯，但關節腫脹疼痛不明顯，關節常無壓痛，紅腫的皮膚與周圍正常組織無明顯界限，多為暗紅色，周圍較暗，紅腫范圍不以關節為中心，常有化膿，疼痛劇烈，嚴重時可伴有程度不同的全身癥狀，如寒戰、高熱、頭痛、乏力，白細胞計數升高而血尿酸正常，對多發、反復感染者，可由受累部位直接抽取膿液進行細菌培養，陽性結果有助于診斷。抗生素治療有效。
2丹毒是乙型溶血性鏈球菌感染皮膚和皮下組織內的淋巴管而引起的急性炎癥，可發生在小腿、踝關節、跖趾關節等部位，需與痛風性關節炎相鑒別。丹毒常表現為局部軟組織腫脹，沿淋巴管走行，而關節疼痛常不明顯，局部皮膚為鮮紅色，指壓后褪色，中間較軟，周圍邊界清楚，在紅腫向四周蔓延時，紅色消退，皮溫升高，可伴有不同程度的全身不適，如寒戰、高熱，白細胞計數升高而血尿酸正常，傷口及破損處的拭子革蘭氏染色和細菌培養有助于明確診斷，抗生素治療有效。
3化膿性關節炎為關節內化膿性感染，單關節受累多見，以髖、膝關節多發，其次為肘、肩及踝關節，其他關節少見。常需與痛風性關節炎相鑒別。化膿性關節炎常起病較急，常有寒戰、高熱等全身感染中毒癥狀。累及淺表關節，如膝、踝關節時，常局部紅腫熱痛明顯，關節處于半屈曲位，不愿活動;累及深部關節，如髖關節時，局部紅腫熱痛不明顯，但有活動受限，特別是內旋受限，關節往往處于屈曲、外旋、外展位。外周血象中白細胞計數可達10×109/L以上，中性粒細胞增高為主，常有核左移或中毒顆粒，紅細胞沉降率(ESR)增快，C反應蛋白(CRP)升高，關節液常為膿性，顯微鏡下無尿酸鹽結晶，可見大量膿細胞，涂片做革蘭染色常見革蘭陽性球菌，關節液培養可見致病菌，以金黃色葡萄球菌常見。X線早期可見關節周圍軟組織腫脹、積液、關節間隙增寬，隨病情進展可見鄰近骨質疏松，因關節軟骨破壞可出現關節間隙變窄，軟骨下骨破壞使得關節面毛糙，甚至出現蟲蝕樣破壞。在出現骨質破壞的情況下，常伴病灶周圍骨質增生和硬化，出現關節攣縮畸形、關節間隙狹窄，甚至有骨小梁形成出現骨性強直。
需注意的是，痛風性關節炎可與化膿性關節炎同時存在，故對于懷疑痛風性關節炎合并化膿性關節炎的患者，除檢測關節腔積液尿酸鹽晶體外，還需完善關節液革蘭染色及細菌培養等病原學檢查。
4 風濕熱是一種由咽喉部感染A組乙型溶血性鏈球菌后反復發作的急性或慢性的全身結締組織炎癥，主要累及關節、心臟、皮膚和皮下組織。風濕熱累及關節時需與痛風性關節炎相鑒別。風濕熱起病急驟，常表現為游走性、多發性關節炎，以膝、踝、腕、肘、肩等大關節受累為主，局部關節可有紅、腫、熱、痛，但不遺留關節畸形，關節腫痛常反復發作，可在氣候變冷或陰雨天時出現或加重。
風濕熱常伴有發熱、皮疹、皮下結節、心肌炎等表現，咽拭子培養鏈球菌陽性率在20%~25%，抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)陽性，在感染后2周左右出現，ESR、CRP常升高，非特異性免疫指標如免疫球蛋白(IgM、IgG)、循環免疫復合物和補體C3可增高，抗鏈球菌治療有效。