煙霧病的病因不明，但病理生理方面理已有較多研究。通過術中觀察及組織學檢查發現煙霧病患者基底動脈環的主要分支內膜增厚、內彈力層不規則變厚或變薄斷裂以及中膜變薄。內膜增生主要為平滑肌細胞增生并伴有大量細胞外基質，而內膜及內彈力層幾乎沒有磷脂沉積，這與動脈粥樣硬化不同(圖2)。煙霧病患者的心臟、腎臟及其他器官的動脈也可見到類似的病理改變，提示該病不單純是腦血管疾病，有可能是一種系統性血管疾病。最近的研究表明半胱天冬酶-3依賴的細胞凋亡機制可能與上述病理變化相關。煙霧狀血管是擴張的穿通支，可發生血管壁纖維蛋白沉積、彈力層斷裂、中膜變薄以及微動脈瘤形成等許多不同的病理變化。煙霧狀血管亦可發生管壁結構的破壞及繼發血栓形成。這些病理改變是臨床上煙霧病患者既可表現為缺血性癥狀，又可表現為出血性癥狀的病理學基礎。
煙霧病患者X頸內動脈末端及其分叉部術中照片，可見頸內動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始段外徑變細，但前交通動脈、后交通動脈及A1發出的穿通支直徑正常。B：煙霧病患者Y頸內動脈末端組織學檢查(HE染色)，顯示頸內動脈末端內膜增厚、內彈力層不規則及中膜變薄。
煙霧狀血管的形成提示該病有豐富的血管新生過程，因此大多數學者在研究中檢測血管新生因子在煙霧病發生、發展中的作用。已有的研究發現多種生長因子及細胞因子與煙霧病的腦內血管新生相關，如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、血小板源性生長因子、前列腺素-2、白細胞介素-1及可溶性細胞粘附分子等。
(1)血管內皮生長因是一種分子量在40～45KD的分泌性糖蛋白，可刺激血管內皮細胞增生，促進血管形成和血管通透性增加。由于 Willis環進行性狹窄或閉塞，腦組織必然有一定程度的缺血缺氧，而缺氧是刺激VEGF表達上調的重要因素，且可能是促使血管新生過程啟動的始發因素。因此煙霧病發生過程中極有可能存在VEGF激發表達的因素已經發現煙霧病的血管內皮細胞、平滑肌細胞、硬腦膜及腦脊液和血清中均有VEGF的高表達。
(2)堿性成纖維細胞生長因子：可促進血管內皮細胞和平滑肌細胞的有絲分裂并增強其分化，同時又是一種趨化因子，對內皮細胞、成纖維細胞和星形膠質細胞均有趨化作用。已經發現煙霧病者頸內動脈末端增厚、狹窄部位bFGF染色呈強陽性，而且顳淺動脈、腦膜中動脈血管平滑肌細胞及內皮細胞上存在bFGF及其受體，染色結果均強于對照，提示bFGF可能在煙霧病的發生過程中起著重要作用，可能既刺激血管內皮細胞和血管平滑肌細胞增生，導致頸內動脈末端狹窄或閉塞，同時又刺激血管再生，促使顱底和皮層表面形成異常血管。而這兩種不同的作用可能與bFGF濃度的不同有關。
(3)肝細胞生長因子：也是一種強有力的血管生成促進因子。血清HGF濃度的升高在煙霧病的演變中可能既起著促進側支循環及顱底異常血管網形成的作用,又發揮著強大的神經保護作用。此外，HGF雖然沒有直接刺激血管平滑肌細胞生長的作用,但有實驗表明它卻對其具有趨化作用,可以刺激平滑肌細胞移行。故血清中升高的HGF很可能也參與了促進煙霧病動脈內膜進行性增厚的病理過程。
(4)血小板源性生長因子：最早是由血小板中分離而得，有研究表明，PDGF也會影響血管內皮細胞，誘導血管生成。PDGF-B與VEGF共同作用于新血管形成，促進內皮細胞及平滑肌細胞的穩定性。血管新生過程中PDGF的缺乏可導致新生血管的脆弱易出血及組織缺血缺氧。已有研究發現PDGF-B與煙霧病尤其是出血性明顯相關。
(5)前列腺素-2與白細胞介素-1)：對起源于頭皮動脈的平滑肌細胞研究發現，IL-1可導致PGE-2水平增高，進一步的研究發現，煙霧病患者的PGE-2水平顯著增高。據此推測，過量的PGE-2可降低血管緊張度，增加管壁通透性，從而使血管更容易接觸到各種促進內膜增生的生長因子及細胞因子;同時PGE-2遏制平滑肌細胞的移行阻礙了管壁損傷后的快速修復，進一步增加了血管通透性和平滑肌細胞與各種因子接觸時間;另外，PGE-2與IL-1還可誘導血管內皮生長因子(VEGF)的表達，后者也能促進血管形成，增加血管通透性。因此，PGE-2與IL-1可能在煙霧病的發病過程中發揮作用。
(6)可溶性細胞黏附因子：檢測煙霧病患者血清及腦脊液中的可溶性黏附分子水平，結果發現三種亞型(細胞內黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、E-選擇蛋白)在腦脊液中水平均顯著升高，在血清中則無顯著變化。因此推測煙霧病可能由慢性中樞神經系統炎癥所致，但亦不能完全排除腦脊液中黏附分子來源于血管內皮細胞的可能，因為同時檢測白蛋白指數(可反應血腦屏障功能)，結果提示血腦屏障有輕度損害。究竟可溶性黏附分子與煙霧病發病直接相關，還是外周血液循環泄漏亦或是腦缺血后改變導致其升高，尚有待于進一步研究。
(7)細胞外基質)：ECM包含了高度組織化的蛋白多糖和蛋白質，為內皮細胞提供支持作用，作為內皮細胞與其他因子(纖溶酶原激活劑、金屬基質蛋白酶、類肝素酶、糜蛋白酶、類胰蛋白酶、組織蛋白酶類等)相互作用的容器，激活血管生成?；|中的金屬蛋白酶 (matrixmetalloproteinase,MMP)與煙霧病關系密切，MMP可通過改變ECM組成成分(包括IV型膠原，層粘連蛋白，纖維連接蛋白)而影響血管的穩定性。在血管新生過程中，MMP通過影響血管的穩定性，為bFGF、VEGF、TGF-β等介導血管新生創造條件。
臨床表現：
兒童及成人煙霧病患者臨床表現各有特點。兒童患者以缺血癥狀為主要臨床表現，包括短暫性腦缺血發作、可逆性神經功能障礙及腦梗。成人患者的缺血癥狀和體征與兒童患者類似，但成人患者常以出血癥狀為主，具體癥狀因出血部位而異。
(一)短暫性腦缺血發作及缺血性卒中
煙霧病患者通常可出現頸內動脈供血區(尤其是額葉)缺血。因此，大多數患者表現為局灶神經功能缺損，如構音苦難、失語、偏癱。此外，少部分患者可出現缺血所致的不典型臨床表現，如暈厥、輕度截癱、視覺癥狀或出現不隨意運動，以兒童患者多見。部分兒童患者可因額葉缺血、梗塞出現智力受損，甚至有部分患者可發展為認知障礙(近事遺忘、易激惹或焦慮等)，這部分患者常易被誤診為精神分裂癥、抑郁癥、多動癥等精神疾病。
兒童患者的缺血發作的一個特征是可由顱壓增高誘發，如患兒在哭鬧或吹奏樂器(用力或過度換氣)時誘發。正常兒童顱壓增高時腦電圖上產生的慢波波幅增高在顱壓緩解后消失，但煙霧病兒童患者這種高慢波是反復出現的，且患兒TIA發作時亦可在腦電圖上檢測到這種反復出現的慢波，它比早期的波更慢、更不規則，通常在10分鐘內恢復正常。這是煙霧病患兒腦電圖的特異性表現，稱之為“慢波重聚現象”，可見于80%左右的兒童煙霧病患者，而成人患者很少見。最近的研究發現，慢波重聚現象是由顱壓增高所致的腦缺氧、腦血流量下降誘發的，慢波重聚現象在有效的外科血管重建手術治療后會完全消失。
(二)顱內出血
煙霧病近半數成年患者可出現顱內出血，出血往往可以給患者帶來嚴重的神經功能損害，而且患者還面臨著反復出血的威脅。文獻報道煙霧病患者再出血率高達28.3%-33%，年再出血率為7.09%。
煙霧病患者發生顱內出血主要有兩個原因：擴張的、脆弱的煙霧狀血管破裂出血或基底動脈環微動脈瘤破裂出血。煙霧狀血管破裂出血主要是由于持續的血流動力學壓力使脆弱的煙霧狀血管破裂，通常出血發生于基底節區、丘腦及腦室旁區域，且常常合并腦室內出血，腦血管造影時可發現位于側枝或煙霧狀血管的周圍性動脈瘤?；讋用}環動脈瘤破裂出血通常是由于位于基底動脈分叉部或基底動脈與小腦上動脈交界處動脈瘤破裂所致。對于煙霧病患者的椎基底動脈系統在提供血流代償前循環上往往起著重要的作用，相應的椎基底動脈系統也承擔著較大的血流動力學壓力，這或許是誘發患者動脈瘤形成和造成蛛網膜下腔出血的一個重要原因。目前有越來越多的證據表明成年煙霧病患者可誘發非顱內動脈瘤破裂所致的蛛網膜下腔出血。另外一種導致煙霧病患者發生顱內出血的少見原因是腦表面的擴張的動脈側枝破裂所致。
(三)其他神經系統癥狀
頭痛是較為常見的臨床癥狀，尤其是兒童患者，主要表現為額部頭痛或偏頭痛樣頭痛。Seol等回顧性分析了204例兒童患者病歷資料，其中有25%患者有頭痛主訴，約半數患者在術后頭痛消失，但有半數患者在間接腦血管重建手術后的12個月內或更長時間內仍有頭痛主訴;也有一部分術前無頭痛主訴而術后出現頭痛的患者。
此外，癲癇及出現不隨意運動也是煙霧病患者的重要臨床表現，不隨意運動主要見于兒童患者。
(四)無癥狀性煙霧病
腦血管DSA造影提示煙霧病，但患者無上述臨床表現者通常被認為是“無癥狀性煙霧病”。其與癥狀性煙霧病患者相似，好發于女性，女性患者與男性患者之比約為 2:1。近來的研究表明，這可能是一個“錯誤的命名”。KuradoS等的一項研究中大約20%的無癥狀性煙霧病患者頭顱MRI可發現存在靜寂型梗塞灶，40%患者存在腦血流動力學分布紊亂(攝氧率增高、腦血流儲備功能下降等)。平均隨訪隨見為43.7個月，未接受外科手術治療的34名患者中有7名患者出現TIA、腦梗或顱內出血，可見約20%的無癥狀性煙霧病患者出現了臨床進展。因此，作者認為無癥狀性煙霧病患者并非真正的無癥狀，可能只是出于疾病發展的早期或臨床癥狀輕微階段。
煙霧病的病因不明，但病理生理方面理已有較多研究。通過術中觀察及組織學檢查發現煙霧病患者基底動脈環的主要分支內膜增厚、內彈力層不規則變厚或變薄斷裂以及中膜變薄。內膜增生主要為平滑肌細胞增生并伴有大量細胞外基質，而內膜及內彈力層幾乎沒有磷脂沉積，這與動脈粥樣硬化不同(圖2)。煙霧病患者的心臟、腎臟及其他器官的動脈也可見到類似的病理改變，提示該病不單純是腦血管疾病，有可能是一種系統性血管疾病。最近的研究表明半胱天冬酶-3依賴的細胞凋亡機制(caspase-3-dependentapoptosis)可能與上述病理變化相關。煙霧狀血管是擴張的穿通支，可發生血管壁纖維蛋白沉積、彈力層斷裂、中膜變薄以及微動脈瘤形成等許多不同的病理變化。煙霧狀血管亦可發生管壁結構的破壞及繼發血栓形成。這些病理改變是臨床上煙霧病患者既可表現為缺血性癥狀，又可表現為出血性癥狀的病理學基礎。
圖2：A：煙霧病患者X頸內動脈末端及其分叉部術中照片，可見頸內動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始段外徑變細，但前交通動脈、后交通動脈及A1發出的穿通支直徑正常。B：煙霧病患者Y頸內動脈末端組織學檢查(HE染色)，顯示頸內動脈末端內膜增厚、內彈力層不規則及中膜變薄。
煙霧狀血管的形成提示該病有豐富的血管新生過程，因此大多數學者在研究中檢測血管新生因子在煙霧病發生、發展中的作用。已有的研究發現多種生長因子及細胞因子與煙霧病的腦內血管新生相關，如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、血小板源性生長因子、前列腺素-2、白細胞介素-1及可溶性細胞粘附分子等。
(1)血管內皮生長因子：是一種分子量在40～45KD的分泌性糖蛋白，可刺激血管內皮細胞增生，促進血管形成和血管通透性增加。由于Willis環進行性狹窄或閉塞，腦組織必然有一定程度的缺血缺氧，而缺氧是刺激VEGF表達上調的重要因素，且可能是促使血管新生過程啟動的始發因素。因此煙霧病發生過程中極有可能存在 VEGF激發表達的因素已經發現煙霧病的血管內皮細胞、平滑肌細胞、硬腦膜及腦脊液和血清中均有VEGF的高表達。
(2)堿性成纖維細胞生長因子：可促進血管內皮細胞和平滑肌細胞的有絲分裂并增強其分化，同時又是一種趨化因子，對內皮細胞、成纖維細胞和星形膠質細胞均有趨化作用。已經發現煙霧病者頸內動脈末端增厚、狹窄部位bFGF染色呈強陽性，而且顳淺動脈、腦膜中動脈血管平滑肌細胞及內皮細胞上存在bFGF及其受體，染色結果均強于對照，提示bFGF可能在煙霧病的發生過程中起著重要作用，可能既刺激血管內皮細胞和血管平滑肌細胞增生，導致頸內動脈末端狹窄或閉塞，同時又刺激血管再生，促使顱底和皮層表面形成異常血管。而這兩種不同的作用可能與bFGF濃度的不同有關。
(3)肝細胞生長因子：也是一種強有力的血管生成促進因子。血清HGF濃度的升高在煙霧病的演變中可能既起著促進側支循環及顱底異常血管網形成的作用,又發揮著強大的神經保護作用。此外，HGF雖然沒有直接刺激血管平滑肌細胞生長的作用,但有實驗表明它卻對其具有趨化作用,可以刺激平滑肌細胞移行。故血清中升高的HGF很可能也參與了促進煙霧病動脈內膜進行性增厚的病理過程。
(4)血小板源性生長因子最早是由血小板中分離而得，有研究表明，PDGF也會影響血管內皮細胞，誘導血管生成。PDGF-B與VEGF共同作用于新血管形成，促進內皮細胞及平滑肌細胞的穩定性。血管新生過程中PDGF的缺乏可導致新生血管的脆弱易出血及組織缺血缺氧。已有研究發現PDGF-B與煙霧病尤其是出血性明顯相關。
(5)前列腺素-2)與白細胞介素-1)：對起源于頭皮動脈的平滑肌細胞研究發現，IL-1可導致PGE-2水平增高，進一步的研究發現，煙霧病患者的PGE-2水平顯著增高。據此推測，過量的PGE-2可降低血管緊張度，增加管壁通透性，從而使血管更容易接觸到各種促進內膜增生的生長因子及細胞因子;同時PGE-2遏制平滑肌細胞的移行阻礙了管壁損傷后的快速修復，進一步增加了血管通透性和平滑肌細胞與各種因子接觸時間;另外，PGE-2與IL-1還可誘導血管內皮生長因子(VEGF)的表達，后者也能促進血管形成，增加血管通透性。因此，PGE-2與IL-1可能在煙霧病的發病過程中發揮作用。
(6)可溶性細胞黏附因子：檢測煙霧病患者血清及腦脊液中的可溶性黏附分子水平，結果發現三種亞型(細胞內黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、E-選擇蛋白)在腦脊液中水平均顯著升高，在血清中則無顯著變化。因此推測煙霧病可能由慢性中樞神經系統炎癥所致，但亦不能完全排除腦脊液中黏附分子來源于血管內皮細胞的可能，因為同時檢測白蛋白指數(可反應血腦屏障功能)，結果提示血腦屏障有輕度損害。究竟可溶性黏附分子與煙霧病發病直接相關，還是外周血液循環泄漏亦或是腦缺血后改變導致其升高，尚有待于進一步研究。
(7)細胞外基質)：ECM包含了高度組織化的蛋白多糖和蛋白質，為內皮細胞提供支持作用，作為內皮細胞與其他因子(纖溶酶原激活劑、金屬基質蛋白酶、類肝素酶、糜蛋白酶、類胰蛋白酶、組織蛋白酶類等)相互作用的容器，激活血管生成。基質中的金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)與煙霧病關系密切，MMP可通過改變ECM組成成分(包括IV型膠原，層粘連蛋白，纖維連接蛋白)而影響血管的穩定性。在血管新生過程中，MMP通過影響血管的穩定性，為bFGF、 VEGF、TGF-β等介導血管新生創造條件。
4臨床表現
兒童及成人煙霧病患者臨床表現各有特點。兒童患者以缺血癥狀為主要臨床表現，包括短暫性腦缺血發作、可逆性神經功能障礙及腦梗。成人患者的缺血癥狀和體征與兒童患者類似，但成人患者常以出血癥狀為主，具體癥狀因出血部位而異。
(一)短暫性腦缺血發作及缺血性卒中
煙霧病患者通?？沙霈F頸內動脈供血區(尤其是額葉)缺血。因此，大多數患者表現為局灶神經功能缺損，如構音苦難、失語、偏癱。此外，少部分患者可出現缺血所致的不典型臨床表現，如暈厥、輕度截癱、視覺癥狀或出現不隨意運動，以兒童患者多見。部分兒童患者可因額葉缺血、梗塞出現智力受損，甚至有部分患者可發展為認知障礙(近事遺忘、易激惹或焦慮等)，這部分患者常易被誤診為精神分裂癥、抑郁癥、多動癥等精神疾病。
兒童患者的缺血發作的一個特征是可由顱壓增高誘發，如患兒在哭鬧或吹奏樂器(用力或過度換氣)時誘發。正常兒童顱壓增高時腦電圖上產生的慢波波幅增高在顱壓緩解后消失，但煙霧病兒童患者這種高慢波是反復出現的，且患兒TIA發作時亦可在腦電圖上檢測到這種反復出現的慢波，它比早期的波更慢、更不規則，通常在10分鐘內恢復正常。這是煙霧病患兒腦電圖的特異性表現，稱之為“慢波重聚現象”，可見于80%左右的兒童煙霧病患者，而成人患者很少見。最近的研究發現，慢波重聚現象是由顱壓增高所致的腦缺氧、腦血流量下降誘發的，慢波重聚現象在有效的外科血管重建手術治療后會完全消失。
(二)顱內出血
煙霧病近半數成年患者可出現顱內出血，出血往往可以給患者帶來嚴重的神經功能損害，而且患者還面臨著反復出血的威脅。文獻報道煙霧病患者再出血率高達28.3%-33%，年再出血率為7.09%。
煙霧病患者發生顱內出血主要有兩個原因：擴張的、脆弱的煙霧狀血管破裂出血或基底動脈環微動脈瘤破裂出血。煙霧狀血管破裂出血主要是由于持續的血流動力學壓力使脆弱的煙霧狀血管破裂，通常出血發生于基底節區、丘腦及腦室旁區域，且常常合并腦室內出血，腦血管造影時可發現位于側枝或煙霧狀血管的周圍性動脈瘤?；讋用}環動脈瘤破裂出血通常是由于位于基底動脈分叉部或基底動脈與小腦上動脈交界處動脈瘤破裂所致。對于煙霧病患者的椎基底動脈系統在提供血流代償前循環上往往起著重要的作用，相應的椎基底動脈系統也承擔著較大的血流動力學壓力，這或許是誘發患者動脈瘤形成和造成蛛網膜下腔出血的一個重要原因。目前有越來越多的證據表明成年煙霧病患者可誘發非顱內動脈瘤破裂所致的蛛網膜下腔出血。另外一種導致煙霧病患者發生顱內出血的少見原因是腦表面的擴張的動脈側枝破裂所致。
(三)其他神經系統癥狀
頭痛是較為常見的臨床癥狀，尤其是兒童患者，主要表現為額部頭痛或偏頭痛樣頭痛。Seol等回顧性分析了204例兒童患者病歷資料，其中有25%患者有頭痛主訴，約半數患者在術后頭痛消失，但有半數患者在間接腦血管重建手術后的12個月內或更長時間內仍有頭痛主訴;也有一部分術前無頭痛主訴而術后出現頭痛的患者。
此外，癲癇及出現不隨意運動也是煙霧病患者的重要臨床表現，不隨意運動主要見于兒童患者。
(四)無癥狀性煙霧病
腦血管DSA造影提示煙霧病，但患者無上述臨床表現者通常被認為是“無癥狀性煙霧病”。其與癥狀性煙霧病患者相似，好發于女性，女性患者與男性患者之比約為 2:1。近來的研究表明，這可能是一個“錯誤的命名”。KuradoS等的一項研究中大約20%的無癥狀性煙霧病患者頭顱MRI可發現存在靜寂型梗塞灶，40%患者存在腦血流動力學分布紊亂(攝氧率增高、腦血流儲備功能下降等)。平均隨訪隨見為43.7個月，未接受外科手術治療的34名患者中有7名患者出現TIA、腦?；蝻B內出血，可見約20%的無癥狀性煙霧病患者出現了臨床進展。因此，作者認為無癥狀性煙霧病患者并非真正的無癥狀，可能只是出于疾病發展的早期或臨床癥狀輕微階段。