毛細支氣管炎的診治和預防進展

　　1、病因?qū)W

　　呼吸道合胞病毒(RSV)是毛支最常見的病原體，占70%以上。1 956年Chanock等分離出RSV，它屬于副粘病毒科的肺病毒屬，是一種無極性有包膜的單股RNA病毒，病毒直徑約120-20Onm。其病毒體被由10種不同糖蛋白構成的外殼包裹，這些糖蛋白中，以表面融合(F)糖蛋白及附著(G)糖蛋白在形成感染時最重要。G糖蛋白幫助介導病毒附著于宿主細胞，F(xiàn)與G糖蛋白結合引起病毒外殼與宿主細胞膜融合，導致感染，并可在人上皮組織培養(yǎng)形成特有的合胞。F和G糖蛋白是形成RSV中和抗體的惟一成分，且是疫苗研究的主要目標。RSV可分為A、B二個亞型。二個亞型RSV的10種糖蛋白均顯示出一些差異，但以G糖蛋白的差異**。二個亞型在季節(jié)性流行中可同時傳播，但有報告顯示RSVA型感染較B型感染可能引起更嚴重的疾病。

　　鼻病毒僅次于RSV，是引起毛支的第二位病因，并且它的存在可能使發(fā)生重癥感染的危險性增加大約5倍。此外，副流感及流感病毒、腺病毒、支原體、衣原體、脲原體、肺孢子蟲等病原體是毛支較少見的病因。

　　2、流行病學

　　初次RSV感染通常發(fā)生在2歲以下，高峰在2-8個月。美國的流行病學調(diào)查顯示，80%以上嚴重毛支患兒年齡在6周至6個月，美國1歲以內(nèi)兒童中毛支的住院率為3.42%;而在美國印第安人和阿拉斯加當?shù)氐?歲以內(nèi)兒童中，毛支住院率則高達6.18%。這種差別可能是由于其催患嚴重的RSV相關性疾病的可能性增加，或收人院的標準降低所致。

　　RSV通過飛沫或被感染的呼吸道分泌物傳播。RSV感染具有明顯的季節(jié)性，可預見的高峰多發(fā)生在氣候適宜的冬季，而在熱帶則是在氣候最熱的月份及雨季。在卡塔爾，RSV毛支住院高峰在11至2月之間,在馬來群島，每年11、12和1月是RSV感染的高峰季節(jié)，且RSV感染率與每月雨天的數(shù)量有關，而與每月平均氣溫成反比嘆在意大利進行的一項調(diào)查則表明，RSV流行的高峰在2月，11月**。

　　RSV毛支與宿主相關的危險因素包括早產(chǎn)、生后6個月內(nèi)的感染、慢性肺疾患、營養(yǎng)不良、先天性心臟病以及應用免疫遏制劑等。環(huán)境危險因素包括貧困、居住擁擠及被動吸煙。增加感染頻率的因素包括年齡小、多胎妊娠、特應性家族史、父母受教育程度低、家庭成員多、有年長的學齡同胞、缺乏母乳喂養(yǎng)、日托、被動吸煙及9和12月間從新生兒重癥監(jiān)護病房出院等[91。在早期研究中，青紫型先天性心臟病患兒因RSV支住院的病死率高達37%，在有肺動脈高壓的患兒中高達44%。然而，由于現(xiàn)代重癥監(jiān)護技術的發(fā)展，目前其病死率已降至9%。

　　3、病毒免疫學

　　對RSV的免疫反應包括體液免疫和細胞免疫，其中體液免疫產(chǎn)生的抗體又包括血清抗體及分泌型抗體。在上呼吸道，對RSV感染的抵抗力是由局部的分泌型IgA抗體介導的，而在下呼吸道則依賴血清中和抗體。對高危兒每月一次靜脈內(nèi)輸注RSV免疫球蛋白(RSV·IVIG)，可減少RSV感染的發(fā)病率及與之相關的住院率，進一步證實了其保護作用。

　　細胞免疫在RSV感染中也起重要作用，且似乎對終止感染非常必要。在RSV感染性疾病的防護及發(fā)病機制中，RSV特異性細胞毒性T細胞起關鍵作用。研究表明，在細胞免疫缺陷的患兒中RSV感染更嚴重，病毒脫落時間延長，提示T細胞(CD4和CDS)對疾病恢復的重要性。CD4細胞是肺嗜酸性粒細胞及細胞因子分泌有力的誘導劑。在臨床RSV毛支患兒中發(fā)現(xiàn)，CD4胞可導致肺嗜酸性粒細胞增多及血清lgE水平升高，而這種效應與血中CDS細胞的數(shù)量成反比。RSV感染期間的喘鳴則與呼吸道分泌物中白三烯及嗜酸性粒細胞陽離子蛋白濃度增加有關。

　　感染的細胞釋放前炎癥細胞因子及趨化因子，包括白細胞介素(IL)一1、腫瘤壞死因子一:、IL一6及IL一8。它們激活其他細胞并聚集炎癥細胞，包括巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及T細胞等進入氣道壁和周圍組織，而T細胞產(chǎn)生細胞因子是傾向于輔助性T胞(Th)1還是ThZ，則依賴于局部的免疫學環(huán)境、感染史以及宿主的遺傳學閱。Thl亞群主要分泌IL一2、腫瘤壞死因子-a，ThZ亞群主要分泌IL一4及IL一5。Thl通常對抗病毒有效，但小嬰兒有先天性的ThZ優(yōu)勢傾向，如果這些因素不平衡則可能導致細胞損傷并使肺疾患惡化。因此，在RSV感染中，T細胞的保護及致病效應之間可能存在一種微妙的平衡。

　　4、治療

　　盡管已經(jīng)過數(shù)十年的努力，但至今對RSV毛支仍然沒有令人滿意的**治療，這在最近再一次被Abul-Ainine等進一步證實。

　　早期的研究曾顯示，持續(xù)的利巴韋林(ribarvirin，又稱病毒唑、三氮唑核苷)霧化治療對減少臨床癥狀的嚴重度及病毒脫落具有一定作用;而另一些研究則顯示，利巴韋林與安慰劑在治療毛支的療效上沒有顯著性差異。因此，基于其療效、費用及安全性，利巴韋林霧化治療僅考慮用于嚴重疾病或高危患兒，包括那些有先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)及免疫缺陷的患兒，因為他們可能摧患更加嚴重的疾病。

　　支氣管擴張劑，特別是交感神經(jīng)興奮藥，可用于治療毛支時的喘鳴，但其療效也有爭議。Bertrand等觀察了霧化吸人腎上腺素或沙丁胺醇的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)腎上腺素較沙丁胺醇可更快地降低臨床評分，且兩者同樣安全.但另一項研究則顯示腎上腺素霧化吸人并不比安慰劑或一般支持治療效果更好。

　　大量證據(jù)顯示，RSV毛支的癥狀可能與其免疫病理學機制有一定關系。因此，給予糖皮質(zhì)激素可能是一種有效的治療手段，這在20世紀60年代已有較深入的研究，但仍有爭議。一項嬰兒毛支的薈萃分析提示，全身應用糖皮質(zhì)激素能改善臨床癥狀。Schuh等給70例2歲以內(nèi)毛支患兒口服地塞米松，結果表明，在治療的最初4小時內(nèi)服用地塞米松對減輕臨床癥狀及疾病恢復有益。由于毛支患兒的氣道急性炎癥改變與哮喘患兒發(fā)作期的氣道炎癥改變類似，因此有人用治療哮喘的糖皮質(zhì)激素霧化吸人療法來治療毛支。但大多數(shù)設計很好的研究都不能顯示吸入或全身應用糖皮質(zhì)激素可以使毛支患兒獲益。支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素的益處大多可在重癥患兒中顯現(xiàn)。在一項隨機試驗中，糖皮質(zhì)激素似乎對那些需要應用呼吸機的患兒最有效。

　　最近，Martinon等四應用一種低密度氣體混合物heliox(70%氦及30%氧)治療毛支。結果表明，在中、重度的毛支患兒中應用heliox可改善臨床呼吸狀態(tài)，顯著改善臨床分數(shù)，減少伴隨的心動過速及呼吸急促。這種有益的反應發(fā)生在給予heliox治療的第1個小時內(nèi)，并在治療期間持續(xù)有效。此外，應用heliox治療的患兒在重癥監(jiān)護病房的住院時間縮短。但這些療效尚需長期的前瞻性研究加以證實。

　　預防性的治療也非常重要，尤其是在高危的小嬰兒。有兩種可用的方法，即RsV.IVIG，Palivizulllab。RSv一IVIG是一種高效價純化的免疫球蛋白，每月靜脈滴注一次可使毛支的住院率減少41%，并能顯著降低RSV感染的高危患兒癥狀的嚴重程度。palivizumab(Synagis)是一種人源的單克隆抗體，可直接對抗RSVF蛋白而呈現(xiàn)中和活性。每月肌肉注射15mg/kg, palivzumal可使與RSV相關的住院率減少約55%。在臨床試驗中沒有應用palivizumab引起嚴重不良反應的報告。兩種預防方法均安全有效，但藥費昂貴，因此僅限用于高危患兒，且二者在先天性心臟病及免疫缺陷兒童中的應用也尚未被評估.

　　此外，對毛支的處理還包括一些支持性的治療，如靜脈補液、吸人濕化氧、減少呼吸道分泌物及保持氣道通暢，必要時可進行氣管插管和機械通氣。

　　5、預防及疫苗研究

　　20世紀60年代研制出甲醛滅活的RSV疫苗，起初看來似乎有可能成功，90%以上被免疫兒童產(chǎn)生了抗體反應。然而，當自然病毒再激發(fā)時，這些兒童可能發(fā)生更嚴重的疾病，并導致個別患兒死亡。應用動物模型研究甲醛滅活疫苗的不良反應，發(fā)現(xiàn)了其造成異常的肺病理學的幾種原因:首先，疫苗經(jīng)胃腸道外給藥，未能形成局部分泌型lgA抗體，用過疫苗后，呼吸道對RSV自然感染敏感;其次，全身免疫球蛋白應答失調(diào)，形成低水平的保護性抗體;第三，細胞介導的免疫應答失調(diào)，這種失調(diào)使IL及淋巴因子的分泌發(fā)生改變，導致RSV復制部位的細支氣管及肺泡的破壞。

　　研制RSV減毒活疫苗是預防RSV感染的一種策略。已嘗試幾種不同的方法，包括制造冷通道(cP)或溫度敏感(ts)的突變RSV菌株。這些疫苗都得自cPts RSV菌株，由一種可致使它們更穩(wěn)定的化學誘變過程產(chǎn)生。這些候選疫苗已顯示能保護黑猩猩抵抗RSV野生株的攻擊，其中一些也已在6個月以上嬰兒中通過鼻內(nèi)給藥進行評估，發(fā)現(xiàn)這些疫苗菌株是穩(wěn)定的，且在RSV感染高峰季節(jié)中未觀察到疫苗對疾病加重作用。

　　另一些對疫苗的研究進展還包括發(fā)展以蛋白質(zhì)亞單位為基礎的疫苗固。RSVF和G糖蛋白可誘發(fā)保護性中和抗體，是這些疫苗的主要成分。一種新的包含F(xiàn)、G糖蛋白亞單位或純化的F糖蛋白亞單位的RSV疫苗已被研制并進行測試。F、G候選疫苗可誘發(fā)低水平的中和抗體，在靈長類動物中用RSV野生株再激發(fā)時起微弱的保護作用。用添加無毒的霍亂海參毒素作為輔助劑，在鼻內(nèi)給藥后發(fā)現(xiàn)分泌型及血清抗體濃度更高。在嚙齒類動物中用RSV野生株再激發(fā)后，用有這種輔助劑的F糖蛋白候選疫苗免疫，已顯示出對下呼吸道有保護作用。一種吸附到明礬的RSVF亞單位疫苗也已在患有肺疾病(如肺囊性纖維化)的1歲以上兒童中進行評估，雖然未觀察到對RSV毛支的保護作用，但在用過疫苗者中發(fā)現(xiàn)患下呼吸道疾病的平均數(shù)降低。另一種重組RSVG糖蛋白的口服疫苗也已被研制，它由注射G糖蛋白編碼質(zhì)粒的沙門菌屬細胞產(chǎn)生。其他病毒載體，如牛痘、桿狀病毒、腺病毒及輔助劑(如霍亂毒素B及免疫刺激復合物)等也正在研究中，希望觀察到亞單位疫苗能增強免疫應答，并減少可能相關的不良反應.

　　其他的RSV預防策略包括對孕婦在妊娠后三個月中的免疫，其目的是提高母體中的抗體水平，并在其后傳遞給嬰兒四。這種方法對小于32周的早產(chǎn)兒無益，因為他們還不能獲得足夠量的被動傳遞的母親抗體。這種策略需要進一步研究，特別是對孕婦預防接種潛在危險性的評估及在嬰兒中達到保護水平的能力。