毛細(xì)支氣管炎的診治和預(yù)防進(jìn)展

　　1、病因?qū)W

　　呼吸道合胞病毒(RSV)是毛支最常見的病原體，占70%以上。1 956年Chanock等分離出RSV，它屬于副粘病毒科的肺病毒屬，是一種無極性有包膜的單股RNA病毒，病毒直徑約120-20Onm。其病毒體被由10種不同糖蛋白構(gòu)成的外殼包裹，這些糖蛋白中，以表面融合(F)糖蛋白及附著(G)糖蛋白在形成感染時(shí)最重要。G糖蛋白幫助介導(dǎo)病毒附著于宿主細(xì)胞，F(xiàn)與G糖蛋白結(jié)合引起病毒外殼與宿主細(xì)胞膜融合，導(dǎo)致感染，并可在人上皮組織培養(yǎng)形成特有的合胞。F和G糖蛋白是形成RSV中和抗體的惟一成分，且是疫苗研究的主要目標(biāo)。RSV可分為A、B二個(gè)亞型。二個(gè)亞型RSV的10種糖蛋白均顯示出一些差異，但以G糖蛋白的差異最大。二個(gè)亞型在季節(jié)性流行中可同時(shí)傳播，但有報(bào)告顯示RSVA型感染較B型感染可能引起更嚴(yán)重的疾病。

　　鼻病毒僅次于RSV，是引起毛支的第二位病因，并且它的存在可能使發(fā)生重癥感染的危險(xiǎn)性增加大約5倍。此外，副流感及流感病毒、腺病毒、支原體、衣原體、脲原體、肺孢子蟲等病原體是毛支較少見的病因。

　　2、流行病學(xué)

　　初次RSV感染通常發(fā)生在2歲以下，高峰在2-8個(gè)月。美國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，80%以上嚴(yán)重毛支患兒年齡在6周至6個(gè)月，美國1歲以內(nèi)兒童中毛支的住院率為3.42%;而在美國印第安人和阿拉斯加當(dāng)?shù)氐?歲以內(nèi)兒童中，毛支住院率則高達(dá)6.18%。這種差別可能是由于其催患嚴(yán)重的RSV相關(guān)性疾病的可能性增加，或收人院的標(biāo)準(zhǔn)降低所致。

　　RSV通過飛沫或被感染的呼吸道分泌物傳播。RSV感染具有明顯的季節(jié)性，可預(yù)見的高峰多發(fā)生在氣候適宜的冬季，而在熱帶則是在氣候最熱的月份及雨季。在卡塔爾，RSV毛支住院高峰在11至2月之間,在馬來群島，每年11、12和1月是RSV感染的高峰季節(jié)，且RSV感染率與每月雨天的數(shù)量有關(guān)，而與每月平均氣溫成反比嘆在意大利進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查則表明，RSV流行的高峰在2月，11月最低。

　　RSV毛支與宿主相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括早產(chǎn)、生后6個(gè)月內(nèi)的感染、慢性肺疾患、營養(yǎng)不良、先天性心臟病以及應(yīng)用免疫遏制劑等。環(huán)境危險(xiǎn)因素包括貧困、居住擁擠及被動(dòng)吸煙。增加感染頻率的因素包括年齡小、多胎妊娠、特應(yīng)性家族史、父母受教育程度低、家庭成員多、有年長(zhǎng)的學(xué)齡同胞、缺乏母乳喂養(yǎng)、日托、被動(dòng)吸煙及9和12月間從新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房出院等[91。在早期研究中，青紫型先天性心臟病患兒因RSV支住院的病死率高達(dá)37%，在有肺動(dòng)脈高壓的患兒中高達(dá)44%。然而，由于現(xiàn)代重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，目前其病死率已降至9%。

　　3、病毒免疫學(xué)

　　對(duì)RSV的免疫反應(yīng)包括體液免疫和細(xì)胞免疫，其中體液免疫產(chǎn)生的抗體又包括血清抗體及分泌型抗體。在上呼吸道，對(duì)RSV感染的抵抗力是由局部的分泌型IgA抗體介導(dǎo)的，而在下呼吸道則依賴血清中和抗體。對(duì)高危兒每月一次靜脈內(nèi)輸注RSV免疫球蛋白(RSV·IVIG)，可減少RSV感染的發(fā)病率及與之相關(guān)的住院率，進(jìn)一步證實(shí)了其保護(hù)作用。

　　細(xì)胞免疫在RSV感染中也起重要作用，且似乎對(duì)終止感染非常必要。在RSV感染性疾病的防護(hù)及發(fā)病機(jī)制中，RSV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞起關(guān)鍵作用。研究表明，在細(xì)胞免疫缺陷的患兒中RSV感染更嚴(yán)重，病毒脫落時(shí)間延長(zhǎng)，提示T細(xì)胞(CD4和CDS)對(duì)疾病恢復(fù)的重要性。CD4細(xì)胞是肺嗜酸性粒細(xì)胞及細(xì)胞因子分泌有力的誘導(dǎo)劑。在臨床RSV毛支患兒中發(fā)現(xiàn)，CD4胞可導(dǎo)致肺嗜酸性粒細(xì)胞增多及血清lgE水平升高，而這種效應(yīng)與血中CDS細(xì)胞的數(shù)量成反比。RSV感染期間的喘鳴則與呼吸道分泌物中白三烯及嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白濃度增加有關(guān)。

　　感染的細(xì)胞釋放前炎癥細(xì)胞因子及趨化因子，包括白細(xì)胞介素(IL)一1、腫瘤壞死因子一:、IL一6及IL一8。它們激活其他細(xì)胞并聚集炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及T細(xì)胞等進(jìn)入氣道壁和周圍組織，而T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子是傾向于輔助性T胞(Th)1還是ThZ，則依賴于局部的免疫學(xué)環(huán)境、感染史以及宿主的遺傳學(xué)閱。Thl亞群主要分泌IL一2、腫瘤壞死因子-a，ThZ亞群主要分泌IL一4及IL一5。Thl通常對(duì)抗病毒有效，但小嬰兒有先天性的ThZ優(yōu)勢(shì)傾向，如果這些因素不平衡則可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷并使肺疾患惡化。因此，在RSV感染中，T細(xì)胞的保護(hù)及致病效應(yīng)之間可能存在一種微妙的平衡。

　　4、治療

　　盡管已經(jīng)過數(shù)十年的努力，但至今對(duì)RSV毛支仍然沒有令人滿意的**治療，這在最近再一次被Abul-Ainine等進(jìn)一步證實(shí)。

　　早期的研究曾顯示，持續(xù)的利巴韋林(ribarvirin，又稱病毒唑、三氮唑核苷)霧化治療對(duì)減少臨床癥狀的嚴(yán)重度及病毒脫落具有一定作用;而另一些研究則顯示，利巴韋林與安慰劑在治療毛支的療效上沒有顯著性差異。因此，基于其療效、費(fèi)用及安全性，利巴韋林霧化治療僅考慮用于嚴(yán)重疾病或高危患兒，包括那些有先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)及免疫缺陷的患兒，因?yàn)樗麄兛赡艽莼几訃?yán)重的疾病。

　　支氣管擴(kuò)張劑，特別是交感神經(jīng)興奮藥，可用于治療毛支時(shí)的喘鳴，但其療效也有爭(zhēng)議。Bertrand等觀察了霧化吸人腎上腺素或沙丁胺醇的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)腎上腺素較沙丁胺醇可更快地降低臨床評(píng)分，且兩者同樣安全.但另一項(xiàng)研究則顯示腎上腺素霧化吸人并不比安慰劑或一般支持治療效果更好。

　　大量證據(jù)顯示，RSV毛支的癥狀可能與其免疫病理學(xué)機(jī)制有一定關(guān)系。因此，給予糖皮質(zhì)激素可能是一種有效的治療手段，這在20世紀(jì)60年代已有較深入的研究，但仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)嬰兒毛支的薈萃分析提示，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能改善臨床癥狀。Schuh等給70例2歲以內(nèi)毛支患兒口服地塞米松，結(jié)果表明，在治療的最初4小時(shí)內(nèi)服用地塞米松對(duì)減輕臨床癥狀及疾病恢復(fù)有益。由于毛支患兒的氣道急性炎癥改變與哮喘患兒發(fā)作期的氣道炎癥改變類似，因此有人用治療哮喘的糖皮質(zhì)激素霧化吸人療法來治療毛支。但大多數(shù)設(shè)計(jì)很好的研究都不能顯示吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以使毛支患兒獲益。支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素的益處大多可在重癥患兒中顯現(xiàn)。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，糖皮質(zhì)激素似乎對(duì)那些需要應(yīng)用呼吸機(jī)的患兒最有效。

　　最近，Martinon等四應(yīng)用一種低密度氣體混合物heliox(70%氦及30%氧)治療毛支。結(jié)果表明，在中、重度的毛支患兒中應(yīng)用heliox可改善臨床呼吸狀態(tài)，顯著改善臨床分?jǐn)?shù)，減少伴隨的心動(dòng)過速及呼吸急促。這種有益的反應(yīng)發(fā)生在給予heliox治療的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)，并在治療期間持續(xù)有效。此外，應(yīng)用heliox治療的患兒在重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間縮短。但這些療效尚需長(zhǎng)期的前瞻性研究加以證實(shí)。

　　預(yù)防性的治療也非常重要，尤其是在高危的小嬰兒。有兩種可用的方法，即RsV.IVIG，Palivizulllab。RSv一IVIG是一種高效價(jià)純化的免疫球蛋白，每月靜脈滴注一次可使毛支的住院率減少41%，并能顯著降低RSV感染的高危患兒癥狀的嚴(yán)重程度。palivizumab(Synagis)是一種人源的單克隆抗體，可直接對(duì)抗RSVF蛋白而呈現(xiàn)中和活性。每月肌肉注射15mg/kg, palivzumal可使與RSV相關(guān)的住院率減少約55%。在臨床試驗(yàn)中沒有應(yīng)用palivizumab引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。兩種預(yù)防方法均安全有效，但藥費(fèi)昂貴，因此僅限用于高危患兒，且二者在先天性心臟病及免疫缺陷兒童中的應(yīng)用也尚未被評(píng)估.

　　此外，對(duì)毛支的處理還包括一些支持性的治療，如靜脈補(bǔ)液、吸人濕化氧、減少呼吸道分泌物及保持氣道通暢，必要時(shí)可進(jìn)行氣管插管和機(jī)械通氣。

　　5、預(yù)防及疫苗研究

　　20世紀(jì)60年代研制出甲醛滅活的RSV疫苗，起初看來似乎有可能成功，90%以上被免疫兒童產(chǎn)生了抗體反應(yīng)。然而，當(dāng)自然病毒再激發(fā)時(shí)，這些兒童可能發(fā)生更嚴(yán)重的疾病，并導(dǎo)致個(gè)別患兒死亡。應(yīng)用動(dòng)物模型研究甲醛滅活疫苗的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了其造成異常的肺病理學(xué)的幾種原因:首先，疫苗經(jīng)胃腸道外給藥，未能形成局部分泌型lgA抗體，用過疫苗后，呼吸道對(duì)RSV自然感染敏感;其次，全身免疫球蛋白應(yīng)答失調(diào)，形成低水平的保護(hù)性抗體;第三，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答失調(diào)，這種失調(diào)使IL及淋巴因子的分泌發(fā)生改變，導(dǎo)致RSV復(fù)制部位的細(xì)支氣管及肺泡的破壞。

　　研制RSV減毒活疫苗是預(yù)防RSV感染的一種策略。已嘗試幾種不同的方法，包括制造冷通道(cP)或溫度敏感(ts)的突變RSV菌株。這些疫苗都得自cPts RSV菌株，由一種可致使它們更穩(wěn)定的化學(xué)誘變過程產(chǎn)生。這些候選疫苗已顯示能保護(hù)黑猩猩抵抗RSV野生株的攻擊，其中一些也已在6個(gè)月以上嬰兒中通過鼻內(nèi)給藥進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)這些疫苗菌株是穩(wěn)定的，且在RSV感染高峰季節(jié)中未觀察到疫苗對(duì)疾病加重作用。

　　另一些對(duì)疫苗的研究進(jìn)展還包括發(fā)展以蛋白質(zhì)亞單位為基礎(chǔ)的疫苗固。RSVF和G糖蛋白可誘發(fā)保護(hù)性中和抗體，是這些疫苗的主要成分。一種新的包含F(xiàn)、G糖蛋白亞單位或純化的F糖蛋白亞單位的RSV疫苗已被研制并進(jìn)行測(cè)試。F、G候選疫苗可誘發(fā)低水平的中和抗體，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中用RSV野生株再激發(fā)時(shí)起微弱的保護(hù)作用。用添加無毒的霍亂海參毒素作為輔助劑，在鼻內(nèi)給藥后發(fā)現(xiàn)分泌型及血清抗體濃度更高。在嚙齒類動(dòng)物中用RSV野生株再激發(fā)后，用有這種輔助劑的F糖蛋白候選疫苗免疫，已顯示出對(duì)下呼吸道有保護(hù)作用。一種吸附到明礬的RSVF亞單位疫苗也已在患有肺疾病(如肺囊性纖維化)的1歲以上兒童中進(jìn)行評(píng)估，雖然未觀察到對(duì)RSV毛支的保護(hù)作用，但在用過疫苗者中發(fā)現(xiàn)患下呼吸道疾病的平均數(shù)降低。另一種重組RSVG糖蛋白的口服疫苗也已被研制，它由注射G糖蛋白編碼質(zhì)粒的沙門菌屬細(xì)胞產(chǎn)生。其他病毒載體，如牛痘、桿狀病毒、腺病毒及輔助劑(如霍亂毒素B及免疫刺激復(fù)合物)等也正在研究中，希望觀察到亞單位疫苗能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，并減少可能相關(guān)的不良反應(yīng).

　　其他的RSV預(yù)防策略包括對(duì)孕婦在妊娠后三個(gè)月中的免疫，其目的是提高母體中的抗體水平，并在其后傳遞給嬰兒四。這種方法對(duì)小于32周的早產(chǎn)兒無益，因?yàn)樗麄冞€不能獲得足夠量的被動(dòng)傳遞的母親抗體。這種策略需要進(jìn)一步研究，特別是對(duì)孕婦預(yù)防接種潛在危險(xiǎn)性的評(píng)估及在嬰兒中達(dá)到保護(hù)水平的能力。