腫瘤免疫的概念最早起源于20世紀(jì)初，年P(guān)aul　Ehrlish提出“異常胚系”(Aberrant　Germs)的概念，認(rèn)為“異常胚系”即腫瘤細(xì)胞，因?yàn)橛辛嗣庖呦到y(tǒng)的“不斷檢查”(Keep　in　Check)，機(jī)體才幸免于難。因此，從這個(gè)意義上講，可將腫瘤與移植物等同視之，免疫系統(tǒng)是可以識(shí)別腫瘤并對(duì)其發(fā)生應(yīng)答的。這引發(fā)了人們嘗試通過激活免疫系統(tǒng)達(dá)到緩腫瘤的目的。目前，腫瘤免疫學(xué)包括腫瘤抗原、腫瘤免疫編輯、炎癥與腫瘤關(guān)系、腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫治療等多個(gè)方面的內(nèi)容，這些內(nèi)容在一起構(gòu)成了一個(gè)既多樣又統(tǒng)一的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。因此，我們有必要利用系統(tǒng)管理的方法來統(tǒng)籌腫瘤免疫知識(shí)，從紛繁復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中闡明免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互作用關(guān)系，為腫瘤的預(yù)防、診斷與治療提供理論和指導(dǎo)依據(jù)。

　　一、腫瘤抗原與免疫編輯

　　腫瘤抗原是細(xì)胞在癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)，包括腫瘤特異性抗原(TSA)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)。TAA既存在于腫瘤組織和細(xì)胞，也存在于正常組織和細(xì)胞，只是其在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常細(xì)胞，但僅表現(xiàn)為量的變化而無嚴(yán)格的腫瘤特異性(Prehn　RT，Tra
plant　Rev，)。目前在腫瘤研究中的抗原多為TAA，胚胎性抗原(AFP、CEA)以及分化抗原等均屬此類抗原。TAA在腫瘤臨床實(shí)踐中有很重要的作用，其不但可用于腫瘤早期診斷的輔助指標(biāo)及導(dǎo)向治療的靶點(diǎn)，而且對(duì)療效的評(píng)估、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的判斷都有一定的指導(dǎo)意義。

　　過去的十年中，人們把Burnet提出的“免疫監(jiān)視”理論(Burnet　FM，Prog　Exp　Tumor　Res，)豐富和拓展為免疫編輯(Cancer　Immunoediting)學(xué)說。免疫編輯理論(Dunn　et　al,　Nat　Immunol,　)概括了免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展過程中呈現(xiàn)三個(gè)動(dòng)力學(xué)時(shí)相：清除階段，即傳統(tǒng)意義上腫瘤的免疫監(jiān)視過程;平衡期，即腫瘤未被機(jī)體的免疫系統(tǒng)完全清除，處于和免疫系統(tǒng)相持的階段;而逃逸則是指腫瘤在與機(jī)體免疫系統(tǒng)相持的過程中其免疫原性被免疫系統(tǒng)重新塑造，能夠跨過平衡期的免疫遏制作用進(jìn)入臨床期。免疫編輯能夠較全面的概括機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤的相互作用，對(duì)其過程研究的不斷深入，必將對(duì)腫瘤的治療產(chǎn)生一定的指導(dǎo)意義。

　　二、炎癥、腫瘤微環(huán)境和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展

　　流行病學(xué)研究證實(shí)，約25%的腫瘤由慢性炎癥發(fā)展而來，炎癥與腫瘤具有相關(guān)性(Mantovani，Lancet，)。如慢性炎癥性腸炎(IBD)是結(jié)直腸癌發(fā)生的高危因素、慢性反流性食管炎則是食管癌發(fā)生的高危因素。炎癥反應(yīng)能夠影響癌變的每一個(gè)步驟，從腫瘤的發(fā)生、發(fā)展直至腫瘤的轉(zhuǎn)移。持續(xù)的炎性微環(huán)境能夠提供大量的活性氧自由基、活性氮自由基和炎癥因子等，其引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要通過NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖，增殖的上皮細(xì)胞又能分泌趨化因子，從而募集到更多免疫細(xì)胞導(dǎo)致該部位的組織氧化損傷，這些基因突變的細(xì)胞在炎性微環(huán)境中繼續(xù)失控性增殖，引起細(xì)胞基因修復(fù)紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。此外，在腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞有腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。其中，TAM　被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要參與者(Condeelis　et　al，Cell，)。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，TAM逐漸由M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型，通過分泌炎癥因子、VEGF等促進(jìn)新生血管的形成，從而促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，在腫瘤浸潤(rùn)的前沿，炎性細(xì)胞能夠分泌基質(zhì)金屬蛋白酶從而降解細(xì)胞外基質(zhì)，而這一過程又受到促炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α的調(diào)控(Yu　et　al,　Nat　Rev　Cancer,　)。CD4+T與Th17細(xì)胞也通過分泌IL-13和IL-4來促進(jìn)TAM的極性分化，使TAM從M1型轉(zhuǎn)化為M2型，M2型的巨噬細(xì)胞通過分泌VEGF促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移(DeNardo　et　al，Cancer　Cell，)。此外，腫瘤微環(huán)境中的髓樣來源的遏制細(xì)胞(MDSC)通過分泌TGF-β、IL-10和表皮調(diào)節(jié)素能促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的存活，為其在遠(yuǎn)端器官形成轉(zhuǎn)移灶奠定基礎(chǔ)(Gabrilovich　et　al，Nat　Rev　Immunol，)。因此，炎癥、腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移密不可分。目前，通過降低炎癥反應(yīng)來治療腫瘤的思路主要有以下幾種：遏制與炎癥因子分泌有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如STAT3;在腫瘤患者進(jìn)行放化療后進(jìn)行消炎治療，遏制微環(huán)境中炎癥因子的表達(dá);體內(nèi)刪除某些促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的免疫細(xì)胞，如M2型TAM、Treg等。已有的研究表明，COX2遏制劑、阿司匹林和地塞米松等類固醇藥物能有效的預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生(Gupta　et　al，Nat　Rev　Cancer，)。此外，IL-6、IL-1等促炎癥因子遏制劑聯(lián)合化療能夠有效地遏制多發(fā)性骨髓瘤(Lust　et　al，Mayo　Clin　Proc，)。

　　三、腫瘤免疫治療

　　腫瘤免疫治療是通過調(diào)動(dòng)宿主免疫系統(tǒng)的緩腫瘤免疫應(yīng)答能力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫治療對(duì)于晚期實(shí)體瘤療效有限，故常將其作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)方法聯(lián)合應(yīng)用，可提高腫瘤綜合治療的效果。腫瘤免疫治療分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療兩種。過繼性細(xì)胞免疫治療屬于被動(dòng)免疫治療，其經(jīng)歷了淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)聯(lián)合IL-2、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)聯(lián)合IL-2、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)等階段。目前，有學(xué)者提出分子靶向聯(lián)合過繼性細(xì)胞治療的方法，如利用西妥昔單抗刺激腫瘤細(xì)胞表面NK細(xì)胞受體NKG2DL的表達(dá)，再讓其與CIK共同孵育，使得CIK分泌IFN-γ的水平升高了3-10倍，從而增強(qiáng)了CIK的ADCC效應(yīng)(Rosenberg　et　al，Nat　Rev　Cancer，)。除了調(diào)節(jié)NK細(xì)胞受體外，體外培養(yǎng)長(zhǎng)期NK細(xì)胞的過繼免疫治療也是近年來的研究熱點(diǎn)。目前的研究中，已有多種NK細(xì)胞建系，包括　NKL、YT、NK-92等，其中NK-92是單獨(dú)進(jìn)入臨床研究的(Suck　G，Semin　Cancer　Biol，)。

　　免疫系統(tǒng)的功能由極其復(fù)雜精確的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)所控制，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常都會(huì)使正常免疫調(diào)節(jié)失去平衡而影響免疫功能的發(fā)揮。免疫功能影響腫瘤的生長(zhǎng)，反之，腫瘤的生長(zhǎng)也影響宿主的免疫狀態(tài)。雖然我們已經(jīng)對(duì)腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用關(guān)系有了比較深入的了解，然而真正將這些結(jié)果運(yùn)用于腫瘤的預(yù)防和治療還需要更加系統(tǒng)化、規(guī)范化的研究。(中心實(shí)驗(yàn)室　馬潔)