研究人員利用藥物遺傳沉默或阻斷了正常組織以及癌組織中的蛋白，動物卻仍然保持健康。研究人員將這一成果報告在10月16日的《癌細(xì)胞》(Cancer Cell)雜志上。達(dá)納法癌癥研究所的的Peter Sici
ki博士是這篇論文的資深作者。

　　采用他們所說的一種有前景的高度選擇性的治療策略，達(dá)納法癌癥研究所的科學(xué)家們通過靶向讓癌癥“上癮”的異常蛋白安全地遏制了小鼠的乳腺癌和一種形式的白血病。雖然研究人員利用藥物遺傳沉默或阻斷了正常組織以及癌組織中的蛋白，動物卻仍然保持健康。

　　采用他們所說的一種有前景的高度選擇性的治療策略，達(dá)納法癌癥研究所的科學(xué)家們通過靶向讓癌癥“上癮”的異常蛋白安全地遏制了小鼠的乳腺癌和一種形式的白血病。

　　這些實驗靶向了兩個相關(guān)的蛋白cyclin D1和cyclin D3，它們控制著細(xì)胞的生長周期。在許多類型的癌癥中這些蛋白質(zhì)的總量異常，刺激細(xì)胞過快生長形成腫瘤。新研究結(jié)果證實癌癥對這些蛋白質(zhì)上癮是一個阿基里斯之踵，可用遏制劑藥物安全靶向它從而阻止癌癥生長或引起癌細(xì)胞死亡。

　　基于這些研究結(jié)果，達(dá)納法癌癥研究所的科學(xué)家們正在設(shè)計一個臨床試驗，利用一種稱作PD的試驗性cyclin遏制藥物，PD已經(jīng)在一種形式的淋巴瘤進(jìn)行過測試。

　　論文的主要作者Yoon Jong Choi 博士說：“你可以針對單個cyclin蛋白完全清除白血病，而小鼠仍然健康，這一發(fā)現(xiàn)是令人印象深刻的。我們感到很興奮是因為我們認(rèn)為這種方法作為某些癌癥類型的一種潛在治療非常有前景。”

　　一些實驗室小鼠已進(jìn)行工程操作使之形成了由ErbB2癌基因驅(qū)動的一種乳腺癌類型。另一些小鼠則被改變形成由Notch1異常信號通路驅(qū)動的一類T細(xì)胞極性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)。在一項實驗中，人類T-ALL細(xì)胞被輸入到小鼠體內(nèi)隨后形成這一疾病。

　　研究人員證實在小鼠中阻斷cyclin D1蛋白可驅(qū)使乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，不可逆地終止它們的生長周期。在T-ALL白血病小鼠中遏制cyclin D3可引起癌細(xì)胞自毀(一個稱作凋亡的程序性死亡過程)。

　　除了這些用小鼠癌癥開展測試，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)cyclin-D遏制藥物對實驗室的人類血癌細(xì)胞具有相似的效應(yīng)。Cyclin蛋白作為“檢查點”守衛(wèi)者控制著細(xì)胞的休息、生長和分裂的周期。D-cycli
決定了細(xì)胞何時開始生成DNA，為分裂形成新細(xì)胞做準(zhǔn)備。在許多類型的癌癥中，過量的 cycli
使得細(xì)胞過快生長，形成腫瘤。在乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、睪丸癌和多發(fā)性骨髓瘤以及其他血癌發(fā)現(xiàn)有異常的cycli
D1、D2和 D3。

　　在年Nature雜志上的一份重要研究報告中，Sici
ki證實工程操作缺失cyclin D1的小鼠抵制形成乳腺癌。然而多年并不知道敲除cyclin D1能否阻止已建立的癌癥，或乳腺癌是否長期需要這種蛋白。此外，也不清楚沒有了cyclin D1正常細(xì)胞是否能存活：如果不能，靶向這種蛋白來**則有可能太過危險。

　　為了檢測這些問題，Choi和同事們開發(fā)了一種小鼠品系，利用他莫昔芬(tamoxifen)可在任何時候失活小鼠的cyclin D蛋白。“通過生成這些‘條件’敲除小鼠，我們第一次可以解析這些問題，”Choi說。效應(yīng)是整體的，不只是影響了癌細(xì)胞，而是影響了所有的體細(xì)胞。當(dāng)利用這一技術(shù)關(guān)閉cyclin D蛋白時，上癮的癌細(xì)胞受到遏制，但正常細(xì)胞卻不受影響。

　　作者們說研究結(jié)果表明阻斷cyclin D“代表了一種特異性靶向癌細(xì)胞，而對正常組織無明顯影響的高度選擇性緩癌策略。”