如何治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌

　　非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer)或表淺性膀胱癌(superficial bladder cancer)占全部膀胱腫瘤的75%～85%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1雖然都屬于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，但兩者的生物學(xué)特性有顯著不同，由于固有層內(nèi)血管和淋巴管豐富，因此T1容易發(fā)生腫瘤擴(kuò)散。

　　(一)手術(shù)治療

　　1.經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)

　　經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TUR-BT)既是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的重要診斷方法，同時(shí)也是主要的治療手段。膀胱腫瘤的確切病理分級(jí)、分期都需要借助首次 TUR-BT后的病理結(jié)果獲得。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)有兩個(gè)目的：一是切除肉眼可見的全部腫瘤，二是切除組織進(jìn)行病理分級(jí)和分期。TUR-BT術(shù)應(yīng)將腫瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌層。腫瘤切除后，建議進(jìn)行基底部組織活檢，便于病理分期和下一步治療方案的確定。有報(bào)告T1期膀胱癌術(shù)后2～6周再次行 TUR-BT，可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)概率。

　　2.經(jīng)尿道激光手術(shù)

　　激光手術(shù)可以凝固，也可以汽化，其療效及復(fù)發(fā)率與經(jīng)尿道手術(shù)相近。但術(shù)前需進(jìn)行腫瘤活檢以便進(jìn)行病理診斷。激光手術(shù)對(duì)于腫瘤分期有困難，一般適合于乳頭狀低級(jí)別尿路上皮癌，以及病史為低級(jí)別、低分期的尿路上皮癌。

　　3.光動(dòng)力學(xué)治療

　　光動(dòng)力學(xué)治療(photodynamic therapy，PDT)是利用膀胱鏡將激光與光敏劑相結(jié)合的治療方法。腫瘤細(xì)胞攝取光敏劑后，在激光作用下產(chǎn)生單態(tài)氧，使腫瘤細(xì)胞變性壞死。膀胱原位癌、控制膀胱腫瘤出血、腫瘤多次復(fù)發(fā)、不能耐受手術(shù)治療等情況可以選擇此療法。

　　(二)術(shù)后輔助治療

　　1.術(shù)后膀胱灌注化療

　　TURBT術(shù)后有10%～67%的患者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年內(nèi)有24%～84%的患者復(fù)發(fā)，可能與新發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞種植或原發(fā)腫瘤切除不完全有關(guān)。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)有兩個(gè)高峰期，分別為術(shù)后的100～200天和術(shù)后的600天。術(shù)后復(fù)發(fā)的第一個(gè)高峰期同術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有關(guān)，而術(shù)后膀胱灌注治療可以大大降低由于腫瘤細(xì)胞播散而引起的復(fù)發(fā)。盡管在理論上TUR-BT術(shù)可以完全切除非肌層浸潤(rùn)的膀胱癌，但在臨床治療中仍有很高的復(fù)發(fā)概率，而且有些病例會(huì)發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。單純TUR-BT術(shù)不能解決術(shù)后高復(fù)發(fā)和進(jìn)展問(wèn)題，因此建議所有的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后均進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療。

　　(1) TUR-BT術(shù)后即刻膀胱灌注化療：TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)完成表柔比星(epirubicin)或絲裂霉素(mitomycin)等膀胱灌注化療可以使腫瘤復(fù)發(fā)率降低40%，因此推薦所有的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)均進(jìn)行膀胱灌注化療，但術(shù)中有膀胱穿孔時(shí)不宜采用。TUR- BT術(shù)后即刻膀胱灌注化療對(duì)單發(fā)和多發(fā)膀胱癌均有效。低危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后即刻灌注后，腫瘤復(fù)發(fā)的概率很低，因此即刻灌注后可以不再繼續(xù)進(jìn)行膀胱灌注治療。

　　(2)術(shù)后早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療：對(duì)于中危和高危的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即刻膀胱灌注治療后，建議繼續(xù)膀胱灌注化療，每周1次，共4～8周，隨后進(jìn)行膀胱維持灌注化療，每月1次，共6～12個(gè)月。研究顯示，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌維持灌注治療6個(gè)月以上時(shí)不能繼續(xù)降低腫瘤的復(fù)發(fā)概率，因此建議術(shù)后維持膀胱灌注治療6個(gè)月。但也有研究發(fā)現(xiàn)表柔比星維持灌注1年可以降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)概率。灌注期間出現(xiàn)嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀時(shí)，應(yīng)延遲或停止灌注治療，以免繼發(fā)膀胱攣縮。膀胱灌注治療的副作用與藥物劑量和灌注頻率有關(guān)。膀胱灌注治療主要用于減少膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，沒有證據(jù)顯示其能預(yù)防腫瘤進(jìn)展。

　　(3)膀胱灌注化療的藥物：膀胱灌注化療常用藥物包括阿霉素、表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星、羥喜樹堿等。尿液的pH值、化療藥的濃度與膀胱灌注化療效果有關(guān)，并且藥物濃度比藥量更重要?；熕幬飸?yīng)通過(guò)導(dǎo)尿管灌入膀胱，并保留0.5～2小時(shí)(注：膀胱內(nèi)保留時(shí)間需依據(jù)藥物說(shuō)明書)。灌注前不要大量飲水，避免尿液將藥物稀釋。表柔比星的常用劑量為50～801ng，絲裂霉素為20～60rng，吡柔比星為 30mg，羥喜樹堿為10～20mg。其他的化療藥物還包括吉西他濱等。膀胱灌注化療的主要副作用是化學(xué)性膀胱炎，程度與灌注劑量和頻率相關(guān)，TUR- BT術(shù)后即刻膀胱灌注更應(yīng)注意藥物的副作用。多數(shù)副作用在停止灌注后可以自行改善。

　　2.術(shù)后膀胱灌注免疫治療

　　(1)卡介苗(BCG)

　　BCG膀胱灌注指征：BCG的確切作用機(jī)制尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為是通過(guò)免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。BCG適合于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療，可以預(yù)防膀胱腫瘤的進(jìn)展。BCG不能改變低危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用發(fā)生率較高，對(duì)于低危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌不建議行BCG灌注治療。對(duì)于中危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌而言，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)概率為45%，而進(jìn)展概率為1.8%，因此，中危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復(fù)發(fā)，一般建議采用膀胱灌注化療，某些情況也可以采用BCG灌注治療。

　　由于術(shù)后膀胱有創(chuàng)面，因此術(shù)后即刻灌注治療應(yīng)避免采用BCG，以免引起嚴(yán)重的副作用。BCG膀胱灌注的劑量：BCG治療一般采用6周灌注誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，再加3周的灌注強(qiáng)化以維持良好的免疫反應(yīng)。BCG灌注用于治療高危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌時(shí)，一般采用常規(guī)劑量(120～150mg)。BCG用于預(yù)防非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)時(shí)，一般采用低劑量(60～75mg)。研究發(fā)現(xiàn)采用1/4劑量(30～40mg)BCG灌注治療中危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌時(shí)，其療效與全劑量療效相同，副作用卻明顯降低。

　　不同BCG菌株之間的療效沒有差別。BCG灌注一般在TUR-BT術(shù)后2周開始。BCG維持灌注可以使膀胱腫瘤進(jìn)展概率降低37%[35]。需維持BCG灌注1～3年(至少維持灌注1年)，因此建議在3、6、12、18、24、36個(gè)月時(shí)重復(fù)BCG灌注，以保持和強(qiáng)化療效[34,38]。BCG膀胱灌注的主要副作用為膀胱刺激癥狀和全身流感樣癥狀，少見的副作用包括結(jié)核敗血癥、前列腺炎、附睪炎、肝炎等[38]。因此，TUR-BT術(shù)后膀胱有開放創(chuàng)面或有肉眼血尿等情況下，不能進(jìn)行BCG膀胱灌注。

　　(2)免疫調(diào)節(jié)劑：一些免疫調(diào)節(jié)劑與化療藥物一樣可以預(yù)防膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，包括干擾素、KLH等。

　　3.復(fù)發(fā)腫瘤的灌注治療

　　膀胱腫瘤復(fù)發(fā)后，一般建議再次TUR-BT治療。依照TURBT術(shù)后分級(jí)及分期，按上述方案重新進(jìn)行膀胱灌注治療。對(duì)頻繁復(fù)發(fā)和多發(fā)者，建議行BCG灌注治療。

　　4.膀胱原位癌的治療

　　膀胱原位癌的治療方案是行徹底的TUR-BT術(shù)，術(shù)后行BCG膀胱灌注治療。 BCG灌注每周16周為1個(gè)周期，1個(gè)周期后有70%完全緩解。休息6周后，進(jìn)行膀胱鏡檢和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果陽(yáng)性者再進(jìn)行1個(gè)周期，共6周的灌注治療。另有15%的病例獲得緩解。

　　休息6周后，重復(fù)膀胱鏡檢和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，若結(jié)果仍為陽(yáng)性，建議行膀胱治療性切除術(shù)及尿道治療性切除術(shù)。對(duì)于緩解的病例，應(yīng)在第3、6、12、 18、24、30和36個(gè)月時(shí)進(jìn)行1個(gè)周期的BCG灌注防止復(fù)發(fā)。通過(guò)此方案，約70%的病例可以避免行膀胱治療性切除術(shù)。也有研究顯示部分病例采用膀胱灌注化療有效。

　　5.T1G3膀胱癌的治療

　　T1G3膀胱癌通過(guò)BCG灌注治療或膀胱灌注化療，有50%可以保留膀胱。

　　建議先行TUR-BT術(shù)，對(duì)術(shù)后病理診斷分級(jí)為G3而標(biāo)本未見肌層組織的病例，建議2～6周后再次行TUR-BT術(shù)獲取肌層組織標(biāo)本。無(wú)肌層浸潤(rùn)者，術(shù)后行BCG灌注治療或膀胱灌注化療藥物。對(duì)于2周期BCG灌注治療或6< span>個(gè)月膀胱灌注化療無(wú)效或復(fù)發(fā)的病例，建議行膀胱治療性切除術(shù)。

　　推薦意見：

　　1. TUR-BT術(shù)是非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌的主要治療手段。

　　2. 對(duì)低危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌，術(shù)后可只進(jìn)行單劑即刻膀胱灌注化療，而無(wú)須維持膀胱灌注治療。

　　3. 對(duì)中、高危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌，術(shù)后單劑即刻膀胱灌注化療后，應(yīng)進(jìn)行后續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療。

　　4. 對(duì)高危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌，優(yōu)選BCG膀胱灌注治療(至少維持1年)。

　　5. 膀胱灌注治療無(wú)效的非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌(如腫瘤進(jìn)展、腫瘤多次復(fù)發(fā)、Tis和T1G3腫瘤經(jīng)TUR-BT及膀胱灌注治療無(wú)效等)，則建議行膀胱治療性切除術(shù)。