一、感染性疾病是不明原因長期發熱的重要病因

　　二、可致發熱的血液病

　　三、惡性腫瘤與發熱:陳年的命題、臨床的難題

　　四、結締組織病長期發熱的診斷

　　五、內分泌疾病伴有發熱的病因診斷方法

　　六、中樞性發熱

　　七、功能性低熱

　　一、感染性疾病是不明原因長期發熱的重要病因

　　n感染性疾病是FUO 最常見、最重要的原因, 占所有FUO 病例的30%～40%。

　　n⒈結核病仍是感染性FUO 的主要原因, 其中肺外結核居多。

　　n診斷困難的原因: (1)臨床表現多樣化、不典型, 發病部位隱蔽; (2)當深部淋巴結核有大量干酪樣物質形成或結核菌已有耐藥性產生時, 1～3 個月的試驗性抗結核治療, 病情可無改善, 容易據此否定結核病的診斷; (3) 在免疫缺陷患者和使用糖皮質激素、免疫遏制劑、緩腫瘤藥物的患者, 結核病的發生率和復發率都很高,極易造成全身性播散, 而此時又易與原有疾病發展或復發相混淆。

　　n⒉感染性心內膜炎

　　造成診斷困難的原因有: (1)缺乏心臟雜音或新出現的雜音; (2) 除發熱外其他臨床表現很少; (3) 血培養陰性( 常因已用抗生素治療或培養基選擇錯誤或培養時間不夠) 。

　　n超聲心動圖可探測到贅生物的位置、大小、數量和形態, 有助于診斷。

　　n⒊真菌感染

　　n在FUO 病因中所占比例不大, 但隨著免疫遏制劑、化療藥物、激素的應用,真菌感染仍應警惕, 尤其是深部真菌感染, 早期表現不典型, 但病情進展快, 病死率高, 更應引起重視。

　　n⒋引起FUO 最常見的病毒是巨細胞病毒, 25%患者發熱超過3 周。其次是EB 病毒。近幾年來HIV 感染發病率明顯升高。

　　n⒌其他：寄生蟲感染,沙門菌病等

　　二、可致發熱的血液病

　　1 　溶血性貧血

　　溶血性貧血可致低或中度發熱,罕見高熱。機制可能與紅細胞破壞及引起溶血的原發病(如結締組織疾患等) 有關。常見發熱的溶血性貧血有血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、其它血管內溶血及自身免疫性溶血性貧血等。溶血性貧血引起的發熱合并貧血及溶血表現,且隨著溶血被控制體溫漸恢復正常。瘧疾引起的溶血性貧血可致高熱(39 ℃以上) 、寒戰、大汗等。

　　2 　惡性組織細胞增生癥(惡組)

　　該病多伴高熱,可持續,可不規則?？股乜刂茻o效,部分病例對腎上腺皮質激素有反應。惡組致高熱的機制不詳。此類高熱有惡組的表現,如肝脾淋巴結大、黃疸、消瘦、腹水、血細胞減少,骨髓出現惡組細胞。

　　3 　反應性噬血細胞綜合征

　　該病致發熱與惡組類似。但在本質上屬良性病。一般支持治療適當,疾病呈自限性,發熱可隨血象改善而消失;若是感染引起的反應性噬血細胞增多,發熱往往與感染有關。控制感染,則控制發熱。

　　4 　淋巴瘤

　　淋巴瘤可致高熱、不規則熱。也對抗生素無反應。腎上腺皮質激素和化療效佳。此類發熱合并淋巴瘤的表現,如淺表或深部淋巴結腫大、縱隔寬、肝脾大或胃腸浸潤表現、皮膚浸潤表現,可通過病查到淋巴瘤細胞。部分患者發展為淋巴瘤白血病期,可見外周血和骨髓中出現瘤細胞。

　　5 　急性非淋巴細胞白血病M7 型

　　該型白血病以原始、幼稚巨核細胞惡性增生為主,可合并急性骨髓纖維化,伴高熱,用抗生素無效,外周血及骨髓內可出現大量原始幼稚巨細胞和纖維組織,預后差,化療后,體溫可有一定程度改善。完全緩解病人,體溫可正常。

　　6 　出血性疾病

　　各類血液病合并腦出血,可致“中樞性發熱”,深部血腫可有“吸收熱”。

　　7 　嗜酸粒細胞增多癥

　　良、惡性嗜酸粒細胞增多癥均可合并發熱,機制不清。多對腎上腺皮質激素反應好。

　　8 　骨髓壞死

　　無論何種原因導致的骨髓壞死,均可引起發熱,甚至高熱。原因可能與引起骨髓壞死的原發病有關,也與異常免疫及壞死組織吸收熱有關。該類發熱很難控制。多預后不良

　　9 　血液病治療相關性發熱

　　惡性血液病化療,特別是中樞神經系統白血病防治,可引起化療刺激性血管炎和腦脊膜炎,進而發熱;輸血及血液制品、生物制品的應用,可因熱源而致免疫性發熱。

　　10 　血液病合并感染性發熱

　　很常見,控制感染使用抗生素也可致“抗生素熱”。

　　總之,相當部分血液病可致發熱。掌握此類發熱的特征、可能機制、伴隨表現,將其與其它疾病引起的發熱及時、準確鑒別清楚,對合理用藥、提高療效、減少花費至關重要。

　　三、惡性腫瘤與發熱:陳年的命題、臨床的難題

　　腫瘤性疾病占FUO 的15%～20%, 幾乎所有常見惡性腫瘤均可表現有不明原因發熱, 但最常見的是淋巴瘤和血液系統惡性腫瘤, 實體瘤中以腎細胞癌最多見。

　　惡性腫瘤病人FUO 見于兩種情況:惡性腫瘤本身引起的發熱和惡性腫瘤伴發感染所引起的發熱。后者是指惡性腫瘤本身和治療所致的機體免疫功能損傷(immunocompromised host) 或免疫遏制所引發的機會感染所引起的FUO。

　　感染依然是惡性腫瘤FUO 的首要病因因素。

　　多因素所致的免疫損傷是惡性腫瘤病人發生感染的高危因素

　　引起惡性腫瘤感染性FUO 的危險因素大致分為兩個水平:①低危險性因素,包括惡性腫瘤本身、相應的放療或化療、中性粒細胞減少< 10d、粘膜免疫的破壞、留置導管等,引起感染的病原體主要為革蘭陽性( G+ ) 或革蘭陰性(G- ) 細菌、呼吸道病毒或皰疹病毒和少見的卡氏肺囊蟲。②高危險性因素,包括惡性腫瘤本身、放療或化療、中性粒細胞減少> 10d、粘膜免疫的破壞、體液或細胞免疫的缺欠或遏制,引起感染的病原體:細菌包括G+ 或G- 需氧菌和厭氧菌;病毒主要以呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、單純皰疹病毒和巨細胞病毒為主;霉菌包括念珠菌屬、曲霉菌、隱球菌、Trichosporon 、Fusarium 和Phaeohyphomycosis 等;寄生蟲以卡氏肺囊蟲和弓形蟲為主。

　　在上述的病原體中,耐藥的細菌(腸球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、產ES2BL 的大腸桿菌等) 、呼吸道病毒(流感病毒等) 和霉菌等被納入當今世界威脅人類健康的日益出現和再現的病原體 ,成為惡性腫瘤人群發生感染性FUO的重要病原學因素,使得惡性腫瘤伴發感染的診斷更加復雜化和治療的難治性。

　　要求臨床醫師面對惡性腫瘤FUO 病例時,就感染而言應進行兩個方面的工作: (1) 加強對細菌、霉菌等高敏感性和高特異性檢測的同時,應重視對多種病毒的多水平檢測,包括血清學、病毒分離、病毒抗原和分子生物學檢測,提高惡性腫瘤FUO 病因診斷和有效治療的臨床水平。(2) 從現代免疫學水平對惡性腫瘤病人的免疫功能狀態進行系統評價,確定免疫損傷的臨床實驗的定量指標,為臨床篩選高危人群和及時的臨床診斷和治療提供免疫學依據。

　　惡性腫瘤本身引起的FUO

　　引起FUO 常見惡性腫瘤有: 淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin 病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、原發性或繼發性肝癌、肺癌、腎細胞癌、甲狀腺轉移癌。

　　罕見引起FUO的惡性腫瘤為嗜鉻細胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小腸平滑肌瘤等是引起FUO 的良性腫瘤。

　　通常不引起FUO 的疾病:慢性淋巴細胞白血病,結腸、卵巢、前列腺、乳腺、直腸、胰腺(無轉移) 和大腦惡性腫瘤等。

　　臨床上,大多數惡性腫瘤引起的FUO 不超過38、9 ℃,原因尚不明了,如果超過此水平,一般提示感染性因素所致。

　　通常惡性腫瘤FUO 無論是發熱的幅度、熱型,還是持續時限,均無鮮明的臨床特征。僅有少數幾種惡性腫瘤具有鮮明的熱型,如Pel Eb2stein 熱對淋巴瘤具有診斷價值,但目前已少見。

　　四、結締組織病長期發熱的診斷

　　容易出現發熱的結締組織病有系統性紅斑狼瘡( SL E) 、類風濕關節炎、成人型Still 病、多發性肌炎、皮肌炎、系統性血炎干燥綜合征, 以及以痛風為代表的結晶性關節炎等。

　　當結締組織病患者出現發熱時, 必須加以分析, 從總體上說, 有以下三種可能性:

　　第一, 發熱是結締組織病本身的一種臨床表現, 這類發熱往往是結締組織病的病情加重、疾病處于活動的一種征象,故需引起重視。

　　第二, 結締組織病患者常常接受腎上腺皮質激素或(和) 免疫遏制劑的治療, 機體的免疫機能低下, 容易并發微生物感染, 所以, 不少患者的發熱原因屬于繼發性感染。

　　第三, 少數病人也可能由于合并其它疾病而引起的發熱。

　　對擬診結締組織病的患者,首先要詳細詢問病人的病史,如有無關節痛、肌肉疼痛、口腔潰瘍、脫發、皮疹等結締組織病比較常見的臨床表現。在體格檢查時, 要觀察有無皮疹、皮膚紅斑、皮下結節、淋巴結腫大、關節紅腫、肝脾增大、胸腔或腹腔積液等體征。實驗室檢查時須注意有無貧血、白細胞和血小板減少、尿蛋白或顯微鏡血尿、血漿免疫球蛋白含量、蛋白電泳、血沉等。更需進行一些免疫學指標的測定, 如抗核抗體及可提取性核抗原抗體、補體含量等。

　　五、內分泌疾病伴有發熱的病因診斷方法

　　1 　下丘腦綜合征

　　下丘腦綜合征發熱一般為37.5 ℃低熱, 但亦可有弛張性不規則性高熱, 一天之中體溫多變, 高熱時肢體冰冷,而且對一般退熱藥無效。

　　必須詳細詢問病史, 聯系下丘腦的生理功能, 結合有關下丘腦靶腺反饋機制, 頭顱CT 和磁共振等影像學特征作出診斷, 然后才可擬定出病因與對癥治療方案。

　　2 　甲狀腺疾病

　　甲狀腺激素是能量代謝主要激素之一, 甲狀腺激素增多, 會使蛋白、脂肪和糖的能量代謝加速,產熱過多, 常有不同程度發熱和出汗癥狀

　　3 　腎上腺疾病：常有發熱癥狀者為嗜鉻細胞瘤

　　4 　痛風性關節炎

　　由嘌呤代謝異常, 尿酸鹽在關節及其周圍組織沉積所引起的炎癥性的反應, 急性發作可在數小時或數天內發生, 起病急劇, 半數以上患者發生一側足部拇指關節有紅腫痛熱急性炎癥表現。劇烈疼痛伴有全身癥狀, 發熱, 白細胞增多, 血沉增快, 易誤診為蜂窩組織炎或丹毒

　　5 　更年期癥侯群

　　6 　婦女于妊娠前3 個月基礎體溫可升高, 可持續出現低熱

　　7 　糖尿病伴感染

　　糖尿病易合并感染, 常見的感染為呼吸道、泌尿系統、膽道系統、胃腸道和皮膚。

　　六、中樞性發熱

　　中樞性發熱是指因中樞神經系統病變引起體溫調節中樞異常所產生的發熱。中樞性發熱在發熱的各種病因中較為少見, 其表現及處置也與常見的各種感染性及其它原因引起的發熱不同。因此臨床上在確定中樞性發熱時, 應首先除外各種感染性、藥物性及其它原因引起的發熱。

　　1 　體溫調節中樞及其功能障礙

　　一般認為體溫調節中樞主要位于下丘腦的前部和視前區(preoptic and anterior hypothalamic areas ,POAH)。。POAH 有兩種溫度敏感神經元, 即熱敏神經元和冷敏神經元, 并以熱敏神經元為主。這些神經元能感受其周圍血液溫度的變化和接受來自皮膚及內臟感受器的信息。其它部位如下丘腦后部、延髓和中腦網狀結構及脊髓也有少量溫度敏感神經元, 并向POAH 傳遞信息。POAH 也具有體溫信息整合的作用, 建立調定點, 并通過產熱和散熱機制實現體溫調節。產熱由寒戰和非寒戰(主要在新生兒) 機制而實現,散熱則由皮膚血管擴張和出汗而完成。

　　2 　中樞性發熱的臨床特點

　?、偻蝗桓邿? 體溫可直線上升, 達40～41 ℃,持續高熱數小時至數天直至死亡;或體溫突下降至正常。

　?、谲|干溫度高, 肢體溫度次之, 雙側溫度可不對稱, 相差超過0.5 ℃。

　　③雖然高熱, 但中毒癥狀不明顯, 不伴發抖。

　?、軣o顏面及軀體皮膚潮紅等反應, 相反可表現為全身皮膚干燥、發汗減少、四肢發涼。

　?、菀话悴话橛须S體溫升高而出現的脈搏和呼吸增快。

　?、逕o感染證據, 一般不伴有白細胞增高, 或總數雖高, 分類無變化。

　　⑦因體溫整合功能障礙, 故體溫易隨外界溫度變化而波動。

　　⑧高熱時用抗生素及解熱劑(如乙酰水楊酸等)

　?、嵋话銦o效, 這是因為體溫調節中樞受損, 解熱藥難以對其產生影響, 所以不產生降溫的臨床效果。但用氯丙嗪及冷敷可有效。

　　3 　引起中樞性發熱的主要疾病及病變

　　腦血管病

　　腦外傷和腦手

　　癲癇

　　急性腦積水

　　酒精戒斷

　　頸段或上胸段病變

　　周期性高熱綜合征

　　惡性高熱

　　神經安定劑惡性綜合征

　　4 　中樞性發熱的診斷和治療

　　顱內疾病伴有發熱時多為危重病例, 其中大部分患者的發熱是因顱內炎癥、肺內感染、泌尿系感染所致。

　　中樞性發熱的治療較為困難, 首先應治療原發病。

　　七、功能性低熱

　　植物神經功能紊亂可引起神經功能性低熱。

　　診斷功能性低熱需符合以下幾點:

　　排除其它疾病所致的發熱;即經反復體檢,病理學和實驗室檢查,除體溫升高外未見其它異常;長期觀察,一般情況良好,不影響正常生活和工作;經抗感染,抗結核,抗風濕等治療無效。

　　患者血象正常,部分患者淋巴細胞相對增多,血沉不快,基礎代謝率不高,甲狀腺功能如T3 、T4 、TSH、FT3 、FT4 檢測及血清蛋白電泳正常,病理學檢查無可致發熱的陽性所見,則可與器質性慢性低熱相鑒別。

　?、殴δ苄缘蜔嶂?首先是感染后低熱,在其前往往有細菌,病毒,衣原體,支原體,原蟲等感染,特別多見于病毒感染后。為持續性低熱,常伴有疲乏無力,食欲減退,而體征和輔助檢查未見異常,亦有將感染后低熱稱為傳染后低熱。目前有人認為感染后或傳染后低熱不合適,認為前驅發熱與低熱有關聯,故應稱高熱后低熱,更為合理。

　?、剖中g后低熱:手術后可以有術后吸收熱,一般在術后6～8h 開始發熱,持續3～5d 可自行緩解,但部分病人低熱持續,而與手術相關的切口等均正常。

　　⑶在功能性低熱中神經功能性低熱占有重要位置,多見于青年女性,為一種原發性低熱,其臨床特點一般不超過38 ℃。

　　⑷其他，習慣性低熱等

　　功能性低熱的診斷需根據較長時間的觀察,排除各種器質性疾病,如肺外結核,甲亢,惡性腫瘤,在女性尤需注意卵巢癌。特別是男性患者,診斷功能性低熱需慎重。在女性患者尚需和經前體溫升高相鑒別,部分婦女月經前7～10d 體溫上升至 ℃左右,平均體溫上升012～015 ℃,月經來潮后體溫降至正常。

　　治療:首先對功能性低熱,尤其是神經功能性低熱,必須進行心理治療,解除心理負擔;勸阻患者不要1 日多次不停地測體溫,如可能短期內1 日僅測1 次體溫或一階段不測體溫;如無明確細菌感染不要濫用抗生素。