放射性損傷(19%)：

　　用X線照射實(shí)驗(yàn)鼠的甲狀腺，能促使動物發(fā)生甲狀腺癌。實(shí)驗(yàn)證明131Ⅰ能使甲狀腺細(xì)胞的代謝發(fā)生變化，細(xì)胞核變形，甲狀腺素的合成大為減少。可見放射線一方面引起甲狀腺細(xì)胞的異常分裂，導(dǎo)致癌變;另一方面使甲狀腺破壞而不能產(chǎn)生內(nèi)分泌素，由此引起的促甲狀腺激素(TSH)大量分泌也能促發(fā)甲狀腺細(xì)胞癌變。在臨床上，很多事實(shí)說明甲狀腺的發(fā)生與放射線的作用有關(guān)。特別令人注意的是，在嬰幼期曾因胸腺腫大或淋巴腺樣增殖而接受上縱隔或頸部放射治療的兒童尤易發(fā)生甲狀腺癌，這是因?yàn)閮和蜕倌甑募?xì)胞增殖旺盛，放射線是一種附加刺激，易促發(fā)其腫瘤的形成。成人接受頸部放射治療后發(fā)生甲狀腺癌的機(jī)會則不多見。

　　碘缺乏(25%)：

　　碘和TSH 攝碘過量或缺碘均可使甲狀腺的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。如瑞士地方性甲狀腺腫流行區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率為2‰較柏林等非流行高出20倍。相反，高碘飲食也易誘發(fā)甲狀腺癌，冰島和日本是攝碘量最高的國家，其甲狀腺癌的發(fā)現(xiàn)率較其他國家高。這可能與TSH刺激甲狀腺增生的因素有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，長期的TSH刺激能促使甲狀腺增生，形成結(jié)節(jié)和癌變。

　　其他甲狀腺病變(20%)：

　　臨床上有甲狀腺腺癌、慢性甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或某些毒性甲狀腺腫發(fā)生癌變的報(bào)道，但這些甲狀腺病變與甲狀腺癌的關(guān)系尚難肯定。以甲狀腺腺瘤為例，甲狀腺腺瘤絕大多數(shù)為濾泡型，僅2～5%為乳頭狀瘤;如甲狀腺癌由腺瘤轉(zhuǎn)變而成，則絕大多數(shù)應(yīng)為濾泡型，而實(shí)際上甲狀腺癌半數(shù)以上為服頭狀癌，推測甲狀腺腺瘤癌變的發(fā)生率也是很小的。

　　遺傳因素(10%)：

　　約5～10%甲狀腺髓樣癌有明顯的家族史，而且往往合并有嗜鉻細(xì)胞瘤等閏，推測這類癌的發(fā)生可能與染色體遺傳因素有關(guān)。

　　家族因素與甲狀腺癌

　　甲狀腺癌較少作為獨(dú)立的家族性綜合征，但可作為家族性綜合征或遺傳性疾病的一部分，少數(shù)家族有患多灶性分化良好的甲狀腺癌的傾向，甲狀腺癌與家族性結(jié)腸息肉病(如Gardner綜合征)，包括結(jié)腸腺瘤性息肉合并軟組織，以纖維瘤病最為多，合并纖維肉瘤，是常染色體顯性遺傳病，由位于染色體5q21～q22的APC基因突變所致，后者是參與細(xì)胞增殖調(diào)控的信號蛋白，在TSH刺激下，少數(shù)人可發(fā)生癌變，甲狀腺癌。

　　發(fā)病機(jī)制

　　1.分子生物學(xué)

　　分子生物學(xué)的研究進(jìn)展表明，人體正常細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化存在多種分子生物學(xué)改變的累積，包括啟動(initiation)，導(dǎo)致細(xì)胞生長不受正常生長調(diào)控的控制，或細(xì)胞對正常調(diào)控?zé)o反應(yīng)，最終出現(xiàn)細(xì)胞惡性變，甲狀腺癌存在著多種的癌基因和抑癌基因異常，基因擴(kuò)增等等途徑激活，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為生長失控的惡性細(xì)胞，必須有其他基因的參與，細(xì)胞惡變通常有數(shù)個(gè)這些基因的表達(dá)，或基因突變和擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生，本節(jié)討論甲狀腺癌的分子生物學(xué)變化。

　　(1)trk，trk，trk)位于第1號染色體q31區(qū)，編碼一種屬于受體酪氨酸激酶的神經(jīng)生長因子的細(xì)胞表面受體，如與TPP并置產(chǎn)生trk-T1癌基因而激活，trk癌基因的表達(dá)可見于甲狀腺乳頭狀癌。

　　met(7q31)基因有120 kb，包括由20個(gè)內(nèi)含子分隔的21個(gè)外顯子，編碼跨膜的受體酪氨酸激酶，met在多種癌組織中腎癌，但甲狀腺濾泡狀癌中的表達(dá)僅25%。

　　ret原癌基因的最初確認(rèn)是因其能有效地轉(zhuǎn)化培養(yǎng)的NIH3T3成纖維細(xì)胞，是一個(gè)顯性轉(zhuǎn)化癌基因，在甲狀腺髓樣癌和甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生過程中起作用，含20個(gè)外顯子，全長約30kb，編碼跨膜酪氨酸激酶受體，由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)，神經(jīng)嵴細(xì)胞和泌尿生殖系統(tǒng)的發(fā)生過程中，有ret基因的表達(dá)，因而ret 基因?qū)ι窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴細(xì)胞增殖，MEN)2型，在甲狀腺乳頭狀癌中通過基因重排而激活。

　　1987年，F(xiàn)usco在DNA轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)25%的甲狀腺乳頭狀癌中和其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中有轉(zhuǎn)化序列，認(rèn)為是新的癌基因，并命名為PTC(代表甲狀腺乳頭狀癌)，導(dǎo)致編碼受體酪氨酸激酶的ret基因與多種無關(guān)基因之一的5’端序列并置而產(chǎn)生，故稱之為ret/PTC癌基因，根據(jù)并置序列的不同，至少已鑒定出7種ret/PTC癌基因，如ret原癌基因與位于同一染色體的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因與位于17號染色體的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因與位于同一染色體區(qū)的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3)，是最為常見的激活方式，發(fā)現(xiàn)ELE1基因與ret原癌基因酪氨酸激酶編碼區(qū)同其他基因的5’端連接，其編碼的蛋白表現(xiàn)磷酸化活性，與其生理配體GDNF形成二聚體而激活。

　　Ret/PTC基因激活后編碼的二聚體蛋白介導(dǎo)ret激酶的激活，ret/PTC癌基因?qū)ε囵B(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞也有轉(zhuǎn)變作用，表明ret基因的突變與腫瘤發(fā)生啟動有關(guān)，ret/PTC癌基因的表達(dá)幾乎只存在于甲狀腺乳頭狀癌中，發(fā)生率為5%～44%，與切爾諾貝利核事故相關(guān)的兒童甲狀腺乳頭狀癌的ret /PTC陽性表達(dá)率高達(dá)67%～87%，且大多為RET/PTC3，發(fā)生率的不同可能反映了地域。

　　表達(dá)ret/PTC癌基因的甲狀腺乳頭狀癌或trk癌基因的甲狀腺乳頭狀癌的病理學(xué)特點(diǎn)無明顯的差異，可能trk發(fā)揮類同ret/PTC的功能，而在無 ret/PTC和TRK表達(dá)的典型甲狀腺乳頭狀癌中，可能是其他的受體酪氨酸激酶或其下游的信號傳導(dǎo)分子會引起相應(yīng)的細(xì)胞核改變，多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤) 患者，幾乎均有ret原癌基因第918位密碼子突變，在散發(fā)型MTC中，ret原癌基因第918位密碼子突變的發(fā)生率也可達(dá)33%～67%，而不表現(xiàn)在正常細(xì)胞的DNA，發(fā)生的位置可能剛好在受體酪氨酸激酶的催化活性部位，ret原癌基因第918位密碼子突變可能提示預(yù)后不良。

　　(2)ras基因：ras基因的命名來自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首，1964年從大鼠肉瘤的反轉(zhuǎn)錄病毒中分離出來，位于第12號染色體短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1號染色體短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它們分別由4個(gè)外顯子，5個(gè)內(nèi)含子組成，所編碼的蛋白質(zhì)都是21kD的蛋白 p21ras，由188～189個(gè)氨基酸殘基組成，固定于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，具有GTP酶(GTPase)活性，是G蛋白大家族的成員，雖然其為小分子，不同于具有三聚體結(jié)構(gòu)的G蛋白，但仍有調(diào)控細(xì)胞生長和分化的功能，是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體，將生長信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，p21ras與GTP結(jié)合時(shí)為活化狀態(tài)，GTP 水解后，p21ras與GDP結(jié)合形式為非活化狀態(tài)。

　　ras癌基因通過第12，改變p21蛋白的GTP結(jié)合或GTPase活性，分離出具有顯性活化的H-ras癌基因，H-ras的第12位密碼子從正常的 -GGC-(甘氨酸)變成-GTC-(纈氨酸)，突變后的H-ras正好與Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同，這個(gè)氨基酸的變化影響 p21ras的空間構(gòu)象，使GTPase活性下降1000倍，p21ras蛋白則處于與GTP結(jié)合的活化狀態(tài)，而造成細(xì)胞惡變，所以正常產(chǎn)物變成致癌產(chǎn)物，在多種人類惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有ras癌基因突變。

　　ras蛋白在正常甲狀腺濾泡細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮的作用目前尚不明了，無論是良性的甲狀腺腺瘤，還是惡性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的點(diǎn)突變，表明可能ras癌基因突變發(fā)生在甲狀腺濾泡細(xì)胞腫瘤形成的早期，突變的ras與其他癌基因共同作用，可使培養(yǎng)的正常成人甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)化，分化停止，增殖加強(qiáng)，攝碘降低，表達(dá)甲狀腺過氧化物酶，甚至在人工組織培養(yǎng)基質(zhì)中形成與甲狀腺瘤相似的細(xì)胞克隆，ras基因突變與甲狀腺濾泡狀癌相關(guān)性較大，與放射線有關(guān)的甲狀腺腫瘤中檢出ras基因的突變率可達(dá)60%。

　　(3)myc基因：myc基因家族的成員包括c-myc，屬核轉(zhuǎn)錄因子類原癌基因，編碼439個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，其產(chǎn)物為456個(gè)氨基酸殘基蛋白質(zhì)，編碼產(chǎn)物為364個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，為核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，myc蛋白在結(jié)構(gòu)上可分為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，非特異DNA結(jié)合區(qū)，核靶序列，堿性區(qū)，螺旋一環(huán)一螺旋及亮氨酸拉鏈區(qū)，堿性區(qū)緊隨螺旋一環(huán)一螺旋，能夠與特殊的染色體DNA順序結(jié)合，對轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)行調(diào)控，對調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，機(jī)體腫瘤發(fā)生時(shí)存在myc基因的染色體基因易位，又是受多種物質(zhì)調(diào)節(jié)的可調(diào)節(jié)基因，也是一種可使細(xì)胞無限增殖，促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因，c-myc基因還參與細(xì)胞凋亡。

　　在分化型甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌中都可發(fā)現(xiàn)高水平的c-myc mRNA，可較正常甲狀腺組織高3～11倍，用c-myc特異性反義寡脫氧核苷酸阻斷c-myc蛋白合成，也可顯著降低狀腺癌細(xì)胞生長速率。

　　(4)TSH受體及gsp基因：高度分化的甲狀腺濾泡細(xì)胞有聚碘，TSH-甲狀腺濾泡細(xì)胞膜TSH受體-G蛋白-cAMP，產(chǎn)生瀑布樣的級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，G蛋白至少有20個(gè)亞型，而遏制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亞單位Gαi蛋白使cAMP減少。

　　TSH受體基因突變或gsp基因突變已在良性和惡性的甲狀腺腫物中發(fā)現(xiàn)，TSH受體基因突變或gsp基因突變與甲狀腺高功能腺瘤關(guān)系較密切，導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞中出現(xiàn)TSH樣效應(yīng)，Gαs基因第201位密碼子突變，CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，使內(nèi)源性GTPase活性降低，腺苷環(huán)化酶活性增加，相當(dāng)于TSH慢性刺激，突變型TSH受體基因或gsp基因本身并不能引起腫瘤，突變產(chǎn)生的病理刺激可能遏制了正常細(xì)胞增殖調(diào)控，但需與其他基因突變共同作用，特別是基礎(chǔ)腺苷環(huán)化酶活性較高的分化型甲狀腺癌，如伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的甲狀腺癌，突變型TSH受體與gsp基因在甲狀腺癌發(fā)生中的作用有待進(jìn)一步探討。

　　(5)RB基因：RB基因?qū)儆谝职┗颍且暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，定位于第13號染色體的13q14區(qū)，共有27個(gè)外顯子，26個(gè)內(nèi)含子，DNA長約200kb，基因編碼的磷酸化蛋白質(zhì)產(chǎn)物Rb蛋白，分子量約 110kD，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，遏制細(xì)胞的過度增生，Rb蛋白為非磷酸化狀態(tài)，一旦細(xì)胞進(jìn)入增殖(G2，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，遏制細(xì)胞增殖，有細(xì)胞周期素D1(Cyclin D1，CD1)的參與，RB基因異常的主要變化形式為缺失，突變的RB蛋白失去了同核配體結(jié)合的功能，細(xì)胞對分化信號的反應(yīng)受阻，導(dǎo)致細(xì)胞無限制的生長，機(jī)體發(fā)生腫瘤。

　　在甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌中，RB基因缺失或突變等異常的發(fā)生率可達(dá)54%，而甲狀腺未分化癌的RB基因缺失或突變等異常的發(fā)生率可達(dá)60%，約4～5倍。

　　(6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲狀腺未分化癌中p53點(diǎn)突變發(fā)生率較高，現(xiàn)認(rèn)為引起腫瘤形成或細(xì)胞轉(zhuǎn)化的p53蛋白是p53基因突變的產(chǎn)物，是腫瘤促進(jìn)因子，它消除正常野生型p53的功能，突變型p53蛋白對腫瘤形成起重要作用，全長約20kb，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，轉(zhuǎn)錄成2.5kb的mRNA，編碼產(chǎn)物是393個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為53kD的核磷酸蛋白p53，C-端為319～393位氨基酸殘基的堿性區(qū)，正常的p53蛋白在細(xì)胞中易水解，半衰期為20min，突變型p53蛋白半衰期為1.4～7h不等，生物學(xué)功能是G1期DNA損壞的檢查點(diǎn)，參與細(xì)胞生長的調(diào)控，監(jiān)視和維持細(xì)胞基因組的完整性，如果DNA遭受破壞，p53蛋白累積，使細(xì)胞周期停頓于G1晚期，而不能進(jìn)入S期，從而避免受損DNA的復(fù)制，同時(shí)也有足夠的時(shí)間使損壞的DNA得以修復(fù)，則p53能夠通過程序性細(xì)胞死亡或稱“細(xì)胞凋亡”(apoptosis)引發(fā)細(xì)胞自殺，除去損傷的細(xì)胞，阻止具有癌變傾向的基因突變的細(xì)胞產(chǎn)生，細(xì)胞受到外界環(huán)境致癌物作用時(shí)，DNA損傷不能修復(fù)，遺傳不穩(wěn)定，突變積累，重排加快，促進(jìn)了細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變，以175，不同種類腫瘤其突變類型不同。

　　在甲狀腺癌中，p53基因主要改變的表現(xiàn)形式有點(diǎn)突變，p53基因異常的發(fā)生率可達(dá)25%，而甲狀腺未分化癌中p53基因改變的發(fā)生率可高達(dá)86%。

　　(7)p16基因： p16基因又稱多腫瘤遏制基因1(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，位于第9號染色體9p21，由2個(gè)內(nèi)含子及3個(gè)外顯子組成，編碼分子量16kD的蛋白質(zhì)(p16)，定位于細(xì)胞核內(nèi)，是作用于細(xì)胞分裂周期(cell division cycle)的關(guān)鍵酶之一，直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂，遏制細(xì)胞的生長分裂，阻止癌癥發(fā)生，遏制CDK4的催化活性，從而遏制細(xì)胞從 G1進(jìn)入S期，遏制細(xì)胞生長分裂，突變等導(dǎo)致功能缺失，則不能遏制CDK4，最終導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入惡性增殖，加速腫瘤發(fā)生。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌細(xì)胞株中存在p16基因缺失，甲狀腺癌組織中p16蛋白的表達(dá)量明顯低于甲狀腺瘤，且p16蛋白的表達(dá)隨甲狀腺癌惡性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作為臨床判斷甲狀腺癌預(yù)后的參考指標(biāo)，甲狀腺癌中的p16基因缺失并不是經(jīng)常發(fā)生的事件。

　　(8)nm23基因：腫瘤浸潤，包括瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落，進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)，腫瘤的轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移基因激活或轉(zhuǎn)移遏制基因失活有關(guān)，是多種轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及轉(zhuǎn)移遏制相關(guān)基因綜合作用的結(jié)果，nm23基因在高轉(zhuǎn)移腫瘤中表達(dá)降低，在低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中表達(dá)強(qiáng)度是高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株的10倍，表明nm23編碼的產(chǎn)物具有遏制腫瘤轉(zhuǎn)移的功能。

　　人基因組中存在著兩個(gè)nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它們都定位于17q21.3，編碼由152個(gè)氨基酸所組成的17kD蛋白，nm23蛋白與核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性達(dá)89%，而nm23-H2同源性則達(dá)97%，NDPK廣泛存在，它將5’NTP的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到5’NDP上使蛋白活化，它參與功能微管的聚合和G蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，一方面可能使微管聚合異常而引起減數(shù)分裂時(shí)紡錘體的異常，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞染色體非整倍體的形成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，另一方面可能通過影響細(xì)胞骨架而引起細(xì)胞運(yùn)動，從而參與浸潤轉(zhuǎn)移過程和發(fā)育過程，受兩個(gè)獨(dú)立的調(diào)控系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，其中nm23-H1的mRNA的水平與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)系更密切，目前認(rèn)為，nm23雖然不一定是myc的轉(zhuǎn)錄刺激物，但至少是 myc的重要調(diào)節(jié)基因，nm23可以誘導(dǎo)myc的表達(dá)，nm23-H1喪失有助于細(xì)胞長期生存。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，無論是甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病年齡，nm23-H1免疫組化染色的強(qiáng)度都與之無關(guān)，但是nm23-H1的免疫活性明顯地影響甲狀腺濾泡狀癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存曲線，因而認(rèn)為nm23-H1可作為甲狀腺濾泡狀癌的預(yù)后因素。

　　(9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是細(xì)胞凋亡相關(guān)基因，TNF)受體的超家族成員，TNF是一類主要由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，有細(xì)胞毒性，由4個(gè)部分組成：信號肽，F(xiàn)asL)為40kD蛋白，F(xiàn)asL與Fas結(jié)合可啟動死亡信號，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，為垂直于細(xì)胞膜的三維對稱結(jié)構(gòu)，二者結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)結(jié)合是導(dǎo)致Fas向細(xì)胞內(nèi)傳遞死亡信號的關(guān)鍵，即體現(xiàn)為Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

　　Fas和FasL在甲狀腺癌的各個(gè)亞型中都有表達(dá)，而且明顯高于甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，因而可能Fas和FasL基因的表達(dá)與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

　　(10)bcl-2基因：bcl-2基因與TNF家族相反，Bcl-2基因能阻止細(xì)胞進(jìn)入凋亡過程，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種蛋白屬于bcl-2家族，可以分為兩類，一類是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2，主要包括Bax。

　　Bcl-2蛋白表達(dá)可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)，甲狀腺的良性腫瘤和惡性腫瘤中均有bcl-2的高水平表達(dá)，而正常組織表達(dá)bcl-2的量較少，隨甲狀腺癌臨床病期和浸潤程度的進(jìn)展，bcl-2陽性率明顯降低，未分化癌的bcl-2陽性率明顯低于分化類型者。

　　(11)血管生成因子：腫瘤的生長分為無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段，血管生成是促進(jìn)腫瘤生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是一復(fù)雜的多階段過程，血管生成在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過程中，均發(fā)揮著重要作用，如原發(fā)瘤增殖，轉(zhuǎn)移癌灶增殖，等等。

　　血管生成的過程涉及一系列形態(tài)學(xué)及生化學(xué)改變，與血管生成因子與血管生成遏制因子之間的調(diào)節(jié)有關(guān)，血管生成遏制因子至少有15種，血管生成因子包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VPF/VEGF)。

　　纖維細(xì)胞生長因子是對血管內(nèi)皮細(xì)胞作用很強(qiáng)的促分裂劑及趨化因子，在腫瘤患者的血中bFGF可持續(xù)較高的水平，而且與甲狀腺癌的惡性程度相關(guān)，bFGF的表達(dá)不是甲狀腺癌中經(jīng)常發(fā)生的事件。

　　(12)MMPs和FAK：在腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移的過程中，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的降解起著重要作用，MMPs)是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，其中MMP-2有選擇性降解細(xì)胞間基質(zhì)成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型膠原的作用，F(xiàn)AK)是整合蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的關(guān)鍵酶，可誘發(fā)MMPs基因的表達(dá)，在正常細(xì)胞中可能起促進(jìn)細(xì)胞黏附作用，遏制錨定生長的細(xì)胞生長，F(xiàn)AK的過度表達(dá)可使細(xì)胞超越這種生長遏制，使癌細(xì)胞失去生長遏制而不斷增生。

　　MMP-2與FAK的表達(dá)可能與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)，甲狀腺乳頭狀癌中MMP-2和FAK的陽性表達(dá)率和陽性強(qiáng)度明顯高于甲狀腺癌的癌旁組織中MMP-2和FAK的表達(dá)。

　　(13)鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體：鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Sodium iodide symporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子量70～90kDa，稍后人甲狀腺的NIS也克隆成功，如唾液腺，NIS蛋白促進(jìn)碘進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，NIS蛋白在Graves病的甲狀腺組織中表達(dá)增高，TSH增加甲狀腺細(xì)胞表達(dá)NIS蛋白，61.6%表達(dá) NIS蛋白，而未分化癌則無NIS蛋白的表達(dá)，表明NIS表達(dá)與甲狀腺癌的分化程度成反比，發(fā)生在兒童和青少年的分化性甲狀腺癌，NIS表達(dá)高時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)率較低，誘導(dǎo)甲狀腺癌組織表達(dá)NIS，可以利用放射性碘內(nèi)放射治療。

　　(14)Pax8-PPARγ1：Pax為配對盒基因(paired-type homeobox)，屬脊椎動物中含同源盒結(jié)構(gòu)的基因(homeobox gene)，現(xiàn)在已成功篩選分離到9種不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，編碼同源盒蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有密切關(guān)系，作為一種細(xì)胞核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子的亞型的過氧化酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1，PPARγ1)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和促上皮細(xì)胞生長等多種調(diào)節(jié)效應(yīng)，甲狀腺濾泡狀癌存在Pax8基因的DNA結(jié)合功能域與PPARγ1基因的A 至F功能域互相融合的染色體易位，編碼融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，認(rèn)為檢測PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲狀腺濾泡狀癌的診斷，可以減少切除良性甲狀腺腫瘤以排除惡性病變的需要，雖然PPARγ1蛋白的檢出率在甲狀腺濾泡狀癌中為35%～63%，但在濾泡狀甲狀腺瘤中也有 55%，因而Pax8-PPARγ1在甲狀腺濾泡狀癌中診斷中的意義仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

　　(15)端粒酶：在人類正常體細(xì)胞染色體的末端有染色體端粒，端粒的長度隨染色體的每一次復(fù)制，端粒縮短到一定程度，細(xì)胞就停止分裂，走向死亡，可對不斷變短的端粒起到修復(fù)作用，補(bǔ)充由于染色體復(fù)制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延長細(xì)胞的壽命。

　　生物體內(nèi)的端粒酶除了能保護(hù)染色體端粒外，也與癌癥密切相關(guān)，發(fā)生率在濾泡癌和未分化癌要高于甲狀腺乳頭狀癌，分析端粒酶活性以區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，對甲狀腺癌的輔助診斷價(jià)值有限，又有人發(fā)現(xiàn)端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表達(dá)與甲狀腺癌有關(guān)，并與甲狀腺癌的惡性程度和浸潤程度呈正相關(guān)，術(shù)前FNAC檢測hTERT的表達(dá)對甲狀腺癌的診斷具有輔助價(jià)值，并有助于外科治療的選擇。

　　總之，可能由于ret或ras基因突變引起甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞發(fā)生乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌的早期改變，細(xì)胞增殖周期調(diào)控機(jī)制的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生的異常可能在腫瘤發(fā)展過程中起重要作用，而p53突變的發(fā)生與分化型癌向未分化癌的轉(zhuǎn)化密切相關(guān)(如圖1所示)，ret，并通過何種方式相互作用，則是有待闡明的問題。

　　2.病理學(xué)

　　根據(jù)甲狀腺癌的組織病理學(xué)特點(diǎn)，一般分為四種類型。

　　(1)乳頭狀腺癌(papillary carcinoma)：是起源于甲狀腺實(shí)質(zhì)的惡性腫瘤，占50%～89%，20歲或30歲前后為第1個(gè)高峰，晚年可再次出現(xiàn)高峰，少數(shù)為多發(fā)或雙側(cè)結(jié)節(jié)，質(zhì)地較硬，邊界不規(guī)則，活動度差，多無明顯的不適感，故就診時(shí)，平均病程已達(dá)5年左右，甚至達(dá)10年以上，小的直徑可小于1cm，堅(jiān)硬，有時(shí)不能觸及，常因轉(zhuǎn)移至頸淋巴結(jié)而就診，甚至在尸檢時(shí)病理切片才得以證實(shí)為甲狀腺癌，常因病程長易發(fā)生囊性變，造成吞咽困難，穿刺可抽出黃色液體，易誤診為囊腫，轉(zhuǎn)移較晚，易侵犯淋巴管，故早期多見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤多見于兒童，主要位于雙側(cè)頸部淋巴結(jié)，腫大的淋巴結(jié)可多年未被發(fā)現(xiàn)，晚期亦可轉(zhuǎn)移至上縱隔或腋下淋巴結(jié)，腫塊穿刺及淋巴結(jié)活檢有助于診斷的確立。

　　鏡下腫瘤組織多呈乳頭狀結(jié)組成，乳頭大小，分支3級以上，外被以單層或多層立方形癌細(xì)胞，分布均勻，似毛玻璃樣，為本型特點(diǎn)(圖2)。

　　(2)濾泡性腺癌(follicular carcinoma)：是指有濾泡分化而無乳頭狀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的甲狀腺癌，其惡性程度高于乳頭狀癌，約占甲狀腺癌的20%，僅次于乳頭狀癌而居第2位，特別是 40歲以上的女性，大多為實(shí)性，可以發(fā)生退行性變，包括出血，常與良性濾泡性腺瘤相似而不易區(qū)分，甚至在病理冰凍切片時(shí)，診斷亦有一定困難，呈多樣性改變，類似正常甲狀腺的組織，也可以是無濾泡和膠樣物的低分化改變，內(nèi)有包膜及血管浸潤(圖3)，如以嗜酸性細(xì)胞為主的，可診斷為嗜酸性細(xì)胞腺癌，為透明細(xì)胞癌，較易向周圍浸潤，屬中度惡性，主要轉(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移至肺和骨。

　　(3)髓樣癌(medullary carcinoma)：起源于甲狀腺C細(xì)胞(即濾泡旁細(xì)胞，parafficular cell)，屬中度惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的3%～8%，但在同一個(gè)癌巢中癌細(xì)胞形態(tài)一致，無乳頭及濾泡結(jié)構(gòu)，其分類，主要來源于歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)，全美甲狀腺癌治療協(xié)作研究組(NTCTCS)和甲狀腺癌監(jiān)視，家族型約占20%，平均年齡約50歲，癌腫常為單發(fā)，多局限于一側(cè)甲狀腺，質(zhì)地較硬，邊緣清楚，病程長短(數(shù)月至10多年)不一，經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常轉(zhuǎn)移的部位是頸部淋巴結(jié)，可產(chǎn)生壓迫癥狀及轉(zhuǎn)移性腫塊，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)可重新出現(xiàn)，可通過CT測定來篩選家族成員，人們已用ret基因突變分析來診斷本病，并篩選家族成員中的高危對象。

　　Girelli總結(jié)意大利1969～1986年78例甲狀腺髓樣癌的病歷資料，其結(jié)果為：年齡15～89歲，平均45歲，男女比例為1∶2.9，3例為家族型非MEN型，3例為MEN2A型，2例為MEN2B型，死亡34例(其中4例死于與本病無關(guān)的其他疾病)，22例仍存活者的術(shù)后存活時(shí)間為10～24 年，存活時(shí)間長短主要與腫瘤的分期和就診治療時(shí)的年齡有密切關(guān)系，早期治療的療效良好，而異常者卻在術(shù)后不同時(shí)期內(nèi)復(fù)發(fā)，血CT水平越高，復(fù)發(fā)越早，但亦有30%的病人僅有血CT升高(個(gè)別達(dá)15年之久)而無病灶復(fù)發(fā)。

　　(4)未分化癌(undifferentiated carcinoma)：臨床上包括巨細(xì)胞癌和小細(xì)胞及其他類型的惡性程度較高的甲狀腺癌(鱗狀細(xì)胞癌，是甲狀腺腫瘤中惡性程度最高的一種，病情發(fā)展迅速，早期即發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或侵犯喉返神經(jīng)，氣管或食管，并常經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺，約占甲狀腺癌的5%，但短期內(nèi)腫塊迅速增大，并迅速發(fā)生廣泛的局部浸潤，形成雙側(cè)彌漫性甲狀腺腫塊，腫塊大而硬，邊界不清，并與周圍組織粘連固定，伴有壓痛，也易經(jīng)血行向遠(yuǎn)處播散。

查看更多關(guān)于甲狀腺癌的主要病因的相關(guān)常識>>