乳腺癌大多數(shù)為激素依賴性腫瘤，因而內(nèi)分泌治療已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。目前絕經(jīng)后乳腺癌患者常用的內(nèi)分泌治療藥物包括：抗雌激素類、孕激素類和芳香化酶遏制劑。內(nèi)分泌治療的療效與激素受體狀況相關(guān)。盡管三苯氧胺(Tamoxifen, TAM)仍是受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但芳香化酶遏制劑的進(jìn)步，為絕經(jīng)后乳腺癌患者提供了新的選擇。福建省立醫(yī)院基本外科黃東航

　　1.抗雌激素類藥物的應(yīng)用

　　其代表性藥物是三苯氧胺。三苯氧胺是最常用的非甾體類抗雌激素藥物，數(shù)年前已通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證而成為絕經(jīng)前或絕經(jīng)后ER受體陽(yáng)性乳腺癌患者的優(yōu)選內(nèi)分泌治療藥物。目前在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應(yīng)用最廣泛，并且療效確切。受體陽(yáng)性、絕經(jīng)后乳腺癌患者在輔助化療后再用三苯氧胺五年仍是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。口服三苯氧胺五年能使乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡率分別降低47%和26%，并能使對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低一半。三苯氧胺主要通過(guò)和體內(nèi)的雌激素競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體，從而達(dá)到遏制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。此外三苯氧胺還可能通過(guò)遏制腫瘤新生血管形成和提高機(jī)體細(xì)胞免疫水平達(dá)到遏制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的效果。三苯氧胺主要由肝臟代謝，其副作用較輕，主要有潮紅、皮膚瘙癢、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力等，少數(shù)有高鈣血癥，3%患者有誘發(fā)靜脈血栓的危險(xiǎn)。長(zhǎng)期服用三苯氧胺的患者，每年至少進(jìn)行1~2次子宮B超或子宮內(nèi)膜活檢，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腫瘤。

　　另外同類藥物有托瑞米芬(Toremifen)，為一種新型抗雌激素藥物，三苯氧胺的誘導(dǎo)體，具有相當(dāng)于三苯氧胺的臨床療效。適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。有研究表明，對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的效果較好，能明顯降低乳腺癌細(xì)胞膜上ER受體的數(shù)量，是絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者的新選擇。托瑞米芬對(duì)子宮內(nèi)膜增生影響較三苯氧胺小，無(wú)致癌作用。

　　雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。它對(duì)乳腺和子宮具有抗雌激素作用，而對(duì)骨及心血管系統(tǒng)、血脂代謝具有雌激素樣作用，屬于選擇性ER受體遏制劑。有研究者報(bào)道，雷洛昔芬使絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生率降低74%。與三苯氧胺相比副作用更小。

　　2.孕激素類藥物的應(yīng)用

　　孕激素類藥物主要以甲孕酮和甲地孕酮使用最廣泛。孕激素可使乳腺癌患者IL-6水平降低，改善患者的食欲、增加體重、保護(hù)骨髓，從而改善患者的惡液質(zhì)狀態(tài)。絕經(jīng)后乳腺癌細(xì)胞能主動(dòng)攝取循環(huán)內(nèi)雌二醇及雌酮，甲孕酮和甲地孕酮可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)磺基轉(zhuǎn)移酶及孕酮脫氫酶的活性，使雌二醇變?yōu)榱蛩岽仆按仆瑥亩鴾p弱雌激素的生物活性。孕激素類藥物一般作為三苯氧胺治療失敗后的二線治療藥物，用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療。對(duì)軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果較好。副作用主要有過(guò)敏反應(yīng)、肥胖、乳腺脹疼、陰道出血及分泌物增多等。

　　3.芳香化酶遏制劑的應(yīng)用

　　絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來(lái)自卵巢以外的組織，由雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化而成為雌激素。芳香化酶是這一環(huán)節(jié)必不可少的物質(zhì)。芳香化酶遏制劑遏制該酶的活性，阻斷雌激素的合成，從而達(dá)到控制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、治療腫瘤的目的。盡管絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者均可采用三苯氧胺作為內(nèi)分泌治療，但只有絕經(jīng)后的乳腺癌患者才能夠使用芳香化酶遏制劑。判斷婦女絕經(jīng)應(yīng)達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)之一：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后;放射治療去勢(shì)停經(jīng)至少6個(gè)月;年齡在60歲以上。如果年齡不足 60歲，**自然停經(jīng)1年以上;并除外化療、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢遏制所致，卵泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇水平處于絕經(jīng)后范圍時(shí)，才能判斷為絕經(jīng)。

　　第一代芳香化酶遏制劑氨魯米特由于副作用大，需同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素限制了其臨床應(yīng)用。福美斯坦(Formestone)是第二代芳香化酶遏制劑的代表藥物，它通過(guò)與體內(nèi)芳香化酶底物結(jié)合點(diǎn)結(jié)合遏制芳香化酶的活性，從而降低絕經(jīng)后乳腺癌患者血中雌激素水平，作用迅速而持久。但由于該藥為注射劑型，長(zhǎng)期肌肉注射后可引起注射部位疼痛、炎癥和硬結(jié)。因此芳香化酶遏制劑又發(fā)展到第三代口服制劑。

　　第三代芳香化酶遏制劑包括來(lái)曲唑(Letrozele)、阿那曲唑(Anatrzole)和依西美坦(Exemestane)。來(lái)曲唑和阿那曲唑?qū)儆诜晴摅w類，作用比氨魯米特強(qiáng)，并對(duì)三苯氧胺耐藥乳腺癌患者有效。來(lái)曲唑?qū)Ψ枷慊傅亩糁谱饔镁哂懈叨鹊奶禺愋裕瑢?duì)既往治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的有效率為10%~36%。阿那曲唑的作用具有相對(duì)的選擇性，它不影響腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生。依西美坦是一種不可逆、高選擇性甾體類芳香化酶滅活劑。對(duì)三苯氧胺耐藥的絕經(jīng)后乳腺癌患者顯示一定療效。其作用機(jī)制是直接作用于芳香化酶活性基因，故與非甾體芳香化酶遏制劑沒(méi)有交叉耐藥。來(lái)曲唑和阿那曲唑治療失敗后應(yīng)用依西美坦仍能獲得臨床受益，依西美坦治療失敗后應(yīng)用來(lái)曲唑或阿那曲唑亦能得到臨床療效。

　　雖然目前三苯氧胺5年治療仍然是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者長(zhǎng)期輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，然而近期幾項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)報(bào)告認(rèn)為在5年的治療中，絕經(jīng)后乳腺癌患者換用第三代芳香化酶遏制劑治療2~3年有更好的臨床益處。亦有研究者認(rèn)為第三代芳香化酶遏制劑術(shù)后輔助治療在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于三苯氧胺，且其安全性亦能得到保證。三種芳香化酶遏制劑的主要區(qū)別是來(lái)曲唑或阿那曲唑?yàn)榭赡嫘远糁谱饔茫牢髅捞篂椴豢赡嫘悦笢缁钭饔谩Ｒ牢髅捞咕哂行奂に貥痈弊饔?阿那曲唑?qū)χ|(zhì)代謝無(wú)影響;來(lái)曲唑和依西美坦影響脂質(zhì)代謝。第三代芳香化酶遏制劑的副作用最普遍的是絕經(jīng)期癥狀：潮紅、陰道干燥、骨骼肌疼痛，而對(duì)子宮內(nèi)膜的影響較小。長(zhǎng)期應(yīng)用第三代芳香化酶遏制劑，雌激素作用減少，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生。但依西美坦對(duì)骨代謝無(wú)明顯的影響。