由于HBV復制方式有其特殊性，即mRNA中間體進行逆轉錄過程中，由于缺乏校對酶(Proofreading Engymes)易發生HBV-DNA序列內變異。①S區基因突變導致HBsAg亞型改變及血清HBsAg陰性、HBV-DNA陽性乙型肝炎，使臨床診斷困難。一些人接種乙型疫苗后產生抗-HBs，但仍可被HBV的S區基因突變株感染，而逃避宿主的免疫反應。②前C基因區突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發病有關。一般認為乙型肝炎患者HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽，表示HBV復制活躍程度減弱，臨床癥狀好轉。然而，一些患者當HBeAg轉陰后，仍有病毒復制及病情進行性發展，其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外，還可檢出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝內HBcAg陽性，排除其他致肝損害的原因，提示病情變化與HBV有關。其特點為不易自然緩解，常發展為肝硬化，抗病毒治療反應差。經研究表明，此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株。③P區基因突變可致HBV復制減弱或停止。④X區基因突變可使HBxAg合成障礙。