不同的國家和地區苯丙酮尿癥患者PAH基因突變有所不同，我國北方和南方人群PAH基因突變類型分布也不一致。土耳其祖先患者的亞組中最常見突變為IVS1O-11 G→A(占分析的等位基因的38%);羅馬尼亞苯丙酮尿癥患者中PAH基因突變以Arg408Trp居多(占等位基因47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和Phe225Thr占6.81%，3種突變占突變等位基因的70%;在捷克苯丙酮尿癥患者中Arg408Trp突變占54.9%。對各地區人群PAH基因突變類型的分布的不同可能反映PAH基因突變有多種機制，包括拓荒者作用(founder effect)、遺傳漂流(genetic drift)、過度互換性(hypermutability)和選擇(selection)。

　　以上是肝臟PAH基因結構、性質和突變及突變所引起的PAH蛋白的異常。PAH蛋白除了在肝臟細胞中表達外，在非肝臟組織中也有表達，包括腎臟、胰腺和腦。腎臟中PAH一級結構與肝臟中的一致，只是其調節不同于肝臟中的PAH，但在機體苯丙氨酸平衡中，腎臟的PAH可能起作用。

　　除了肝PAH活性缺如或降低可引起苯丙酮尿癥外，還有PAH的輔因子發生變化也可引起。參與PAH作用的主要輔因子有5，6，7，8-四氫生物蝶呤(5，6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物質為苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化必須的輔因子。負責編碼此物質的基因為6-丙酮酰四氫蝶呤合酶(6-pyruvoyltetrahydropterin)合成酶(PTPS)基因。如果這種酶基因發生突變，則PTP缺乏，PAH活性即使正常，也可引起苯丙酮尿癥。另一種可引起苯丙酮尿癥的酶是二氫蝶呤還原酶。據此，苯丙酮尿癥的發病牽涉到至少3種酶基因，其中一個基因發生突變即可引起PAH活性缺如或減低，從而引起苯丙酮尿癥。

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