苯丙酮尿癥的發病原因是什么

　　苯丙酮尿癥隨著年齡的增大，攝入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐漸減少。出生以后，每天攝入的苯丙氨酸約為0.5g，兒童和成人增加到4g。其中較大部分被氧化成酪氨酸，這一過程主要依賴于苯丙氨酸羥化酶(PAH)，但也需要輔因子參與。如果這一氧化過程發生障礙，則有苯丙氨酸在體內堆積，在此情況下，苯丙氨酸則通過其他途徑進行代謝而產生苯丙酮酸有害物質。苯丙酮尿癥(PKU)就是因為PAH活性減低或缺如而引起的一種遺傳性疾病。PAH活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少，羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內堆積。

　　苯丙酮尿癥的遺傳學：

　　苯丙酮尿癥為常染色體隱性遺傳，突變基因位于12號染色體長臂(12q24.1)，該基因的微小變異即可引起發病，并非由于基因缺失。系由兩個雜合子的婚配而導致的遺傳性疾病，以近親結婚的子代為多見，患兒同胞約40%患病。迄今已經發現400余種PAH基因突變，包括缺失、錯義突變、無義突變、同義突變等，國內人群中已報道70種以上基因突變。

　　在苯丙氨酸羥化作用過程中除了PAH外，還必須有輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)的參與，人體內的BH。來源于鳥苷三磷酸(GTP)，在其合成和再生途徑中必須經過鳥苷三磷酸環化水合酶(GTP cyclohydrolase 1，GTP-CH)、6一丙酮酰四氫蝶呤合成酶(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase，6-PTPS)和二氫生物蝶呤還原酶(dihydropteridine reductase，DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14qll、4p15.1-p16.1;6-PTPS的編碼基因位于llq22.30上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關酶的活力缺陷，致使體內苯丙氨酸發生異常累積。