特發性血小板減少性紫癜的治療機制
時間：2015-01-31來源：求醫網
特發性血小板減少性紫癜是一種自身免疫性疾病，其發病機制：一是通過細胞介導的免疫調節形成并持續產生抗血小板的自身抗體;二是通過網狀內皮系統加速破壞血小板，也有報道自身抗體作用于骨髓巨噬細胞，使血小板生成受到遏制。
1、糖皮質激素
1.1強的松為治療ITP最常用而有效的藥物，強的松1～1 5 mg/(kg·d)，有效率為70%～80%，不少患者在減量或停藥時復發，因此，在強的松減量至10～15 mg/d時，減藥要特別慢，最后以5～10 mg維持治療3～6個月，甚至更長。成人能較好耐受低的血小板水平，如經系統治療后無出血癥狀，血小板在30×109/L以上可不必處理，密切觀察經過。
1.2大劑量強的松龍對RITP可采用大劑量強的松龍沖擊治療，常用劑量為1 g/d，連用3～5 d，再根據血小板恢復情況逐漸減量。
1.3大劑量皮質激素對常規皮質激素治療無效者可用地塞米松沖擊療法，40 mg/d靜脈滴注，連用4 d，每4周為一療程，可用4～6療程，多數患者均有效。
2、大劑量靜注丙種球蛋白(IVIG)
用于需緊急治療的ITP或RITP，此法能迅速安全提高血小板數和改善出血癥狀。常用劑量為0 4 g/(kg·d)，連用5 d靜脈滴注，沖擊1次有效時間較短，可2周后再沖擊1次。對常規劑量IVIG無效者，可用更大劑量800～1?000 g/(kg·d)，連用1～2 d，必要時再沖擊1次，因價格昂貴限制了其的臨床應用。IVIG于治療后第5～14天，血小板達高峰值，總有效率為60%～80%。武漢大學中南醫院血液科用IVIG治療ITP 18例，有效率達88 9%。汪?？档扔幂^小劑量靜注丙球治療ITP 9例，按400 mg/(kg·d)以50 ml注射用水稀釋后靜脈滴注，連用2 d，IVIG前用地塞米松10 mg/d靜脈滴注，2 d后改用強的松0 5～1 mg/(kg·d)口服，總有效率為55 6%，其中2例急性ITP經IVIG后獲治愈。此法止血效果明顯且迅速，可減輕患者經濟負擔。
3、抗Rh(D)免疫球蛋白
對Rh(D)陽性患者的完全反應率可達56%，但對RITP療效較差。一般用法為50～75 μg/(kg·d)，可只用1 d或連用數天，血小板<30×109/L時可重復使用。Cooper等對28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治療，每當血小板<30×109/L即注射抗D免疫球蛋白，93%有反應，68%患者反復應用均有效。目前已有12例(43%)已停止治療6個月以上。對Rh陰性者無效。IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FCR阻滯，這是血小板急性增加的機制，嚴重時二者可合用。本方法偶爾可引起嚴重血管內溶血(<1%)，當第1次注射有反應時，則下次用藥前先給予撲熱息痛或苯海拉明預防。
4、免疫遏制劑
一般不作為ITP優選治療，如對皮質激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治療無效者可考慮用免疫遏制劑治療。
4.1環磷酰胺(CTX)一般用法為1～2 mg/(kg·d)口服1～6個月，20%～40%的患者有效，或CTX 1 g/m2靜脈滴注，每4周1次，可連用1～4次，65%的患者可獲CR。但CTX的副作用較大，如骨髓遏制、出血性膀胱炎、胎兒畸形等，只適用于切脾無效或不適合切脾的重癥頑固病例。
4.2硫唑嘌呤(AZT)為巰基嘌呤類抗代謝藥物，50～100 mg/d口服，至少要用6～9個月，有效率20%～50%，副作用為白細胞減少，起效后可調至最低劑量以維持血小板達正常水平，多數患者與皮質激素合用。
4.3環孢菌素A(CYA)近年來多使用此藥作免疫遏制治療，用法為5～6 mg/(kg·d)，一般與皮質激素合用，如用上述劑量2周后無效可增加劑量至10 mg/(kg·d)，用此劑量4周仍無效則停藥。如治療有效時CYA也應逐漸減量，全療程要3～6個月。CYA的副作用有高血壓、肝腎功能損害、牙齦增生、頭痛和肌肉痛等。
4.4長春生物堿約70%患者可獲短暫療效。①長春新堿(VCR)：2 mg+0 9%生理鹽水 500 ml靜脈滴注，每周1次，連用3～6次，每次靜脈滴注維持6～8 h。②長春花堿(VLB)：10 mg+0 9%生理鹽水 500 ml靜脈注射，每周1次，連用3次，每次維持6～8 h。
4.5驍悉(MMF)能高效、選擇性、非競爭性、可逆性地遏制次黃嘌呤核苷酸的經典合成途徑，從而遏制T和B淋巴細胞增殖、遏制抗體的形成，是一種新型的免疫遏制劑。近來有人將此藥用于糖皮質激素、達那唑、IVIG治療無效的ITP患者的治療，口服1 5～2 g/d，至少連續口服12周，有效率達60%左右，有效者繼續服用，無效者12周后停服。Fibich等在1998年用驍悉治療14例慢性RITP，其中有9例為對脾切除無效者，以500 mg/d，分2次口服開始，第2，4，6周后分別增量至1，2，3 g/d，直至血小板出現反應，并以反應時的劑量維持3～6個月，結果2例血小板達正常水平，7例血小板>50×109/L。Fibich同時用驍悉治療8例經大劑量皮質激素及多種二線藥物治療無效的Evan's syndrome 8例顯示有良好療效，5例達完全反應;部分反應、輕微反應及無反應各1例。
5、聯合化療
COP方案：CTX 0 8～1 g/m2靜脈滴注，第1天，VCR 2 mg靜脈注射，第1天，甲基潑尼松龍 1?000 mg靜脈滴注，1次/d，連用1～3 d。必要時隔3～4周可重復應用1次，有報道COP治療RITP 10例，6例CR，2例PR，2例NR。
Williams用VCR 2 mg靜脈注射，每周1次，甲基潑尼松龍 1?000 g/m2靜脈注射，每周1次，CYA 5 mg/(kg·d)，分2次口服;Williams用上述3藥聯合治療10例RITP，VCR和甲基潑尼松用至血小板>50×109/L，CYA用至血小板正常后3個月，結果7例CR(Plt>50×109/L)，2例PR[Plt達(20～50)×109/L]，總有效率為90%。
6、抗雌激素
雌激素可遏制血小板的生成，增強單核-巨噬細胞對血小板的破壞能力，拮抗雌激素治療對部分RITP有效。
6.1丹那唑(danazol)是一種男性化作用較弱的雄激素，具有免疫調節作用。一般用200 mg， 3～4次/d口服，與強的松合用，因此藥起效緩慢，至少要服6個月，其有效率為26%～62%，有效后還要以50～200 mg/d維持10個月。
6.2他莫昔芬(tamoxifan)是一種非類固醇的雌激素競爭性遏制劑，劑量為10 mg，3次/d，口服，至少要服藥3個月才能決定是否有效。約50%患者有效，療效穩定，副作用不明顯，此療法為我國首創。
7、脾切除術
切除脾可去除血小板破壞的場所。對常規方法皮質激素、IVIG、免疫遏制劑、聯合化療無效者要考慮切脾。脾切除的有效率約為60%～70%，但仍有20%的病例會復發。脾切除時一定要仔細探查副脾并將副脾一起切除方有效。脾切除時因血小板減少，術中出血較多，有一定危險。脾切除術后自身免疫力減低，易感染。因此，術前、術中要用地塞米松10～20 mg靜脈滴注，手術中要輸濃縮血小板，術后要防止血小板急劇上升致臟器栓塞，患者應采取頭高位，每天查血小板數，以便及時對癥處理。目前脾切除術可在腹腔鏡下進行，其優點是安全、有效、恢復快、出血量少;缺點是遺留副脾，可致治療失敗。
8、脾栓塞
常采用部分脾栓塞術，栓塞范圍以70%～80%為宜，通過栓塞脾動脈分支，使部分脾組織壞死、肌化，減少了脾臟對血小板的破壞及血小板抗體的產生。由于保留了部分脾組織，其免疫功能得以保留，優于脾切除，但副脾仍存在，則療效不如脾切除術。脾栓塞創傷小，操作簡單，適用于有嚴重心肺功能不全者或不適于手術的ITP患者。脾栓塞的副作用較多，如發熱、疼痛、脾周圍炎、腹膜炎等。
9、脾放療
適用于對皮質激素治療抵抗、依賴及對脾切除有禁忌者，或不愿切脾者。
脾放療的總劑量為600～1?000 Gy,分6～7次完成，一般每周放療2次，放療后血小板抗體減少，巨核細胞增多。副作用為脾周圍炎，增加了今后脾切除的難度。
10、細胞因子
10.1干擾素(IFN)Proctor于20世紀80年代末期首先用IFN治療RITP有效，后來又總結了33例，總有效率為69%。作用機制：①調整B細胞活性，遏制抗體形成。②轉移除去封閉抗體。③影響巨噬細胞，破壞血小板。
張晉琳等報道用羅擾素300萬u皮下注射，1次/d，連用12 d，后改用300萬u，每周1次，連用4次，共治療11例，顯效3例(27 3%)，良效4例(36 4%)，進步2例(18 2%)，總有效率為81 8%。9例有效者血小板在用IFN 7～10 d后開始血小板上升，血小板上升高峰需12～23(平均17)d，出血緩解時間7～11(平均8 5)d，治療有效的病例骨髓涂片幼稚巨核細胞減少，產板巨核細胞增加。
張峰用國產賽諾金治療ITP 8例，用法：賽諾金300萬u皮下注射，每周3次，連用4周為1個療程。顯效1例、良效4例、進步2例、無效1例，總有效率為87 5%。用IFN起效時間最短為1周，最長18 d，平均13 d，如用IFN治療有效者，停藥后血小板略有下降，再次用IFN仍有效。
10.2TPO和IL-11兩者都可以刺激巨核細胞釋放血小板。TPO目前正在做臨床試驗，它可升高因化療引起的血小板減少者，尚未用于臨床。
Bussel等使用IL-11 50 mg/(kg·d)×21 d治療ITP，其療效不佳且價格昂貴。
10.3人白細胞因子是從人新鮮血漿中提純的一種核苷類生物活性物質，治療類風濕因子陽性的免疫性ITP，其有效率達77%。
11、生物治療
美羅華(rifuximab)是一種抗CD20單抗，能夠特異性地結合并溶解CD20+ B細胞，從而妨礙自身抗體產生，已廣泛用于B細胞淋巴瘤的治療。最近亦有用于治療慢性難治性ITP的報道。Perotta等用美羅華375 mg/m2靜脈注射，每周1次，連用4次治療10例慢性ITP(其中9例脾切無效者)，結果有5例血小板升至正常，有效率50%，用美羅華治療每4周為一療程，若有效，間歇6個月可重復使用。副作用為發熱、頭痛寒戰，惡心、嘔吐、白細胞減少、支氣管痙攣、皮疹等?？捎梅悄歉?、消炎痛減輕副作用，如有過敏反應，應用腎上腺素、激素及抗組織胺等藥物處理。
12、蛋白A免疫吸附
是將患者的血漿經過葡萄球菌蛋白A柱過濾，去除血漿中的IgG或含IgG的免疫復合物后，再回輸給患者的一種治療方法，短期治療效果顯著。Cahill等用此法治療RITP 18例患者后，血小板相關抗體的各項指標均下降，但此方法長期臨床效果不佳，僅適宜RITP患者的緊急治療。副作用為部分患者有過敏反應。
13、血漿置換
此法可迅速清除患者血漿中的血小板抗體或免疫復合物，減少血小板的破壞，使血小板迅速升高，可暫時獲得療效。僅作為血小板嚴重減少的緊急治療。
14、血小板懸液輸注
ITP患者、血小板<20×109/L、臨床有嚴重出血癥狀或術前準備，預防術中、術后出血者需要輸注血小板懸液。輸入的血小板可被患者血液中的血小板抗體破壞，且反復輸注血小板懸液可產生血小板抗體。因此，不宜多次輸注血小板懸液，僅適宜用于ITP的緊急處理。
15、大劑量維生素丙
常用劑量為2～3 g/d口服或靜脈滴注。其作用機制是：①促進毛細血管結締組織中細胞間質的生成。②促進未被血小板抗體結合的其他表面抗原的血小板產生。③遏制單核-巨噬細胞對血小板的破壞。
16、幽門螺桿菌或病毒感染的治療
ITP的發病機制至今尚未闡明，但部分患者的發病與感染有關。除了病毒感染，近年來特別對幽門螺桿菌(Hp)的感染有較多的研究。文獻報道，40%的ITP患者有Hp的感染。有一篇報道8例ITP患者，其Hp感染治療后，血小板恢復正常。也有報道Hp感染治療后對ITP的有效率為43%～63%。第九屆世界胃腸病大會推薦用次碳酸鉍120 mg，4次/d;甲硝唑400 mg，3次/d;羥氨芐青霉素500 mg，4次/d，共治療2周。
HIV及丙型肝炎：二者均可致ITP，多數患者經抗病毒治療后ITP改善。
17、造血干細胞移植
對于經各種常規治療無效并伴有血小板嚴重減少致出血癥狀顯著的ITP患者可考慮造血干細胞移植。Patrick等以自體造血干細胞移植治療14例RITP(Plt<20×109/L)，結果4例獲持續完全緩解(Plt<100×109/L)，4例持續部分反應(Plt<50×109/L)，6例未獲反應，總有效率52%。但目前造血干細胞移植，多數患者療效不佳。
18、其他治療
18.1氨苯礬其機制是通過破壞紅細胞來阻斷單核-巨噬細胞對血小板的破壞。常用劑量是100 mg口服，1次/d，此藥長期應用對部分慢性ITP患者有效。副作用有溶貧、肝毒性、惡心嘔吐及周圍神經炎等。
18.2氨肽素可促進巨核細胞成熟、釋放血小板，常用劑量為1 g/次，3次/d口服，連用2個月，也可與其他藥物合用，無明顯毒副作用。
綜上所述，對RITP近年已有較多新的有效的治療方法，各有優缺點，因人而異。因此，在治療上尚有一定的難度，臨床醫生應根據患者的具體情況，選擇適當的治療方法建議考慮到幾種不同機制的治療方法聯合應用，以提高RITP的療效。
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