一、骨髓增生異常綜合征癥狀

　　1、癥狀：MDS臨床表現(xiàn)無特殊性，MDS通常起病緩慢，少數(shù)起病急劇。一般從發(fā)病開始轉(zhuǎn)化為白血病，在一年之內(nèi)約由50%以上。貧血患者占90%。包括面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。發(fā)熱占50%，其中原因不明性發(fā)熱占10%～15%，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱，感染部位以呼吸道，肛門周圍和泌尿系為多。嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常見于呼吸道，消化道，也由顱內(nèi)出血者，早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，女性患者可有月經(jīng)過多。晚期出血趨勢加重，腦出血成為患者死亡的主要原因之一。嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風(fēng)濕病。

　　2、體征：MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤，多為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMMoL)型患者。

　　二、骨髓增生異常綜合征特殊類型臨床表現(xiàn)

　　(1)5q-綜合征：患者第5號染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發(fā)生在老年女性，臨床表現(xiàn)為難治性巨細(xì)胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長期穩(wěn)定，很少轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽　?0%患者可有脾大，血小板正常或偶爾增加，骨髓中最突出的表現(xiàn)為有低分葉或無分葉的巨核細(xì)胞，常合并中等程度病態(tài)造血，但粒系造血正常。

　　第5號染色體長臂有5種重要造血生長因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長因子對造血的調(diào)控尚不十分清楚。

　　(2)單體7綜合征：第7號染色體呈單體樣改變，多發(fā)生在以前接受過化療的患者。單體7很少單獨出現(xiàn)，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童，可出現(xiàn)在FAB分型各亞型，大多數(shù)有肝脾腫大，貧血及不同程度白細(xì)胞和血小板減少，25%患者合并有單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細(xì)胞趨化功能減弱，常易發(fā)生感染。單體7為一個預(yù)后不良指標(biāo)，部分患者可發(fā)展為急性白血病。

　　(3)11q-綜合征：第11號染色體長臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RAS)型，有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號染色體長臂斷裂點部位報告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯(lián)系尚待研究。

　　(4)5q-綜合征：5號染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常之一，可見于MDS的各個亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常;另一種是復(fù)雜5q-，即除5q-外還同時有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現(xiàn)和預(yù)后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。

　　5q-綜合征主要發(fā)生于老年女性，外周血表現(xiàn)為大細(xì)胞貧血，白細(xì)胞數(shù)輕度減少或正常，血小板數(shù)正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細(xì)胞發(fā)育異常，分葉減少的小巨核細(xì)胞明顯增多。紅系細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)有時可不明顯，可有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。患者呈慢性臨床過程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見。一般抗貧血治療無效，但僅靠定期輸血可較長時間存活，中位存活時間可達(dá)81個月，轉(zhuǎn)白率極低。

　　(5)鐵粒幼細(xì)胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)：SA是一組異質(zhì)性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細(xì)胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內(nèi)鐵負(fù)荷過多，形成繞細(xì)胞核排列的鐵粒，即環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個主要亞型是原發(fā)性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文獻中和自己的IASA病例進行分析，發(fā)現(xiàn)：①幼紅細(xì)胞PAS染色陰性;②病程長，中位活存時間長達(dá)10年;③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式;④轉(zhuǎn)白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，F(xiàn)AB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應(yīng)診斷為MDS，另一類仍應(yīng)診斷為SA。

　　(6)17p-綜合征：17號染色體短臂缺失(17p-)可發(fā)生于5%左右的MDS患者。多數(shù)由于涉及17p的非平衡易位，亦可由于-17、iso(17q)或單純17p-。17p-常合并其他染色體異常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各種核型異常所造成的17p-，缺失區(qū)帶可不完全相同，但都包括p53基因區(qū)帶。而且70%左右的17p-綜合征患者有p53基因失活，說明另一個等位p53基因也發(fā)生了突變。

　　17p-綜合征的血液學(xué)突出表現(xiàn)為粒系細(xì)胞發(fā)育異常，外周血中性粒細(xì)胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質(zhì)中小空泡。這種改變也可見于骨髓中不成熟粒細(xì)胞。患者臨床上對治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。

　　(7)CMML：20世紀(jì)70年代初，Hurdle等和Meischer等首先報道CMML，認(rèn)為它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD)，其特征為外周血白細(xì)胞數(shù)正常或增高，偶可有幼粒或幼紅細(xì)胞，單核細(xì)胞>0.8×109/L。骨髓有核細(xì)胞增多，可有發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)，以粒系增殖為主，單核細(xì)胞亦增多。Ph染色體陰性，可有脾臟腫大。后來FAB協(xié)作組因其有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)，將之納入MDS作為一個亞型。但由于本病有明顯的MPD特征，這種歸類一直受到質(zhì)疑。現(xiàn)在WHO分類方案中，將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中，解決了這一長時間以來的爭議。但確有一些MDS患者，外周血白細(xì)胞數(shù)無明顯升高(<13×109/L)，而單核細(xì)胞>1×109/L，臨床上亦無肝脾腫大。骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯。完全符合MDS特征。這類患者并不具備MPD的特征，顯然不應(yīng)作為CMML歸入MDS/MPD中，而仍應(yīng)診斷為MDS。至于是否需在MDS單列亞型，則有待商榷。

　　(8)aCML：本病表現(xiàn)類似Ph(+)CML，外周血白細(xì)胞數(shù)明顯升高，有>10%的各階段不成熟粒細(xì)胞。但與Ph(+)CML不同的是嗜堿粒細(xì)胞無明顯增多，外周血和骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯，而且常為三系發(fā)育異常。Ph染色體和bcr-abl融合基因均陰性。臨床上對治療CML的藥物反應(yīng)較差，病程進展較快，中位存活時間一般<2年。過去本病被診斷為Ph(+)CML，作為CML的一個變異型。WHO分類方案制訂指導(dǎo)委員會和臨床顧問委員會討論后認(rèn)為，本病臨床過程并非慢性，使用aCML的病名容易引起誤解，以為它是與Ph(+)CML有關(guān)系的慢性疾病，但又未能就改換一個新的病名達(dá)成一致。最后決定沿用aCML的病名，將之歸入MDS/MPD大類之中。

　　1、診斷在不能解釋的難治性貧血應(yīng)考慮到MDS。骨髓象細(xì)胞增生正常或增生活躍并伴病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)特征，原始細(xì)胞比例<30%可診斷為MDS。對某些呈現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞的病例，應(yīng)檢查血清葉酸和維生素B12的水平。克隆性核型異常可進一步支持診斷。然后，仔細(xì)檢查血象與骨髓象以做出MDS的亞型診斷。

　　三、骨髓增生異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　(1)法、美、英等國協(xié)作組分類(FAB分型)診斷標(biāo)準(zhǔn)：

　　①難治性貧血(RA)：血象：貧血，偶有粒細(xì)胞減少、血小板減少而無貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。紅細(xì)胞和粒細(xì)胞形態(tài)可有異常，原始細(xì)胞無或<1%;骨髓象：增生活躍或明顯活躍。紅系增生并有病態(tài)造血現(xiàn)象。很少見粒系及巨核系病態(tài)造血現(xiàn)象。原始細(xì)胞<5%。

　　②環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多性難治性貧血(RAS)：鐵染色顯示骨髓中環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占所有有核細(xì)胞數(shù)的15%以上，其他同RA。

　　③難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)：血象：二系或全血細(xì)胞減少，多見粒系病態(tài)造血現(xiàn)象，原始細(xì)胞<5%。骨髓增生明顯活躍，粒系及紅系均增生。三系都有病態(tài)造血現(xiàn)象。原始細(xì)胞ⅠⅡ型為5%～20%。④慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMMoL)：骨髓和外周血中的原始粒細(xì)胞及病態(tài)造血現(xiàn)象與RAEB相同，原始單核細(xì)胞<5%，血中以成熟單核細(xì)胞為主且數(shù)量>1×109/L。

　　⑤轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-T)：骨髓中原始細(xì)胞20%～30%，余同RAEB。

　　原始細(xì)胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒細(xì)胞。Ⅰ型：大小不等，胞質(zhì)無顆粒，核染色質(zhì)疏松，核仁明顯，核/質(zhì)比例大。Ⅱ型：細(xì)胞質(zhì)中有少許嗜天青顆粒，核/質(zhì)比例較小，核中位，其他同Ⅰ型。

　　(2)國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：

　　①骨髓中至少有二系病態(tài)造血表現(xiàn)。

　　②外周血有一系、二系或全血細(xì)胞減少，偶可白細(xì)胞增多，可見有核紅或巨大紅細(xì)胞及其他病態(tài)造血表現(xiàn)。

　　③除外其他引起病態(tài)造血的疾病如紅白血病、骨髓纖維化、慢性粒細(xì)胞白血病，原發(fā)性血小板減少性紫癜、巨幼細(xì)胞性貧血，再生障礙性貧血。診斷MDS后再按骨髓及外周血原粒+早幼粒細(xì)胞的百分比進一步分RA、RAS、RAEB、RAEB-T。FAB亞型中CMMoL已為白血病，不再歸入MDS。從近年北京協(xié)和醫(yī)院臨床應(yīng)用看，MDS診斷仍以應(yīng)用FAB分型為宜。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)將原始粒及早幼粒細(xì)胞替代原始細(xì)胞Ⅰ、Ⅱ型，易使診斷中RAEB、RAEB-T所占的比例增加。

　　(3)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：WHO基于一些病理學(xué)家的協(xié)助研究提出了MDS的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)：

　　①難治性貧血(RA)。

　　②環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多性難治性貧血(RAS)。

　　③難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB);此三型與FAB診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，刪除FABA中RAEB-T和CMMoL二型。此外又增加如下幾型。

　　④伴多系病態(tài)造血的難治性細(xì)胞減少，即指那些不伴貧血的具有二系以上病態(tài)造血的血細(xì)胞減少。

　　⑤5q-綜合征。

　　⑥不能分類，指不能歸納入上述各型的MDS。

　　四、骨髓增生異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)評析

　　(1)FAB診斷標(biāo)準(zhǔn)：形態(tài)診斷易于掌握普及與預(yù)后和治療相關(guān)性較密切。缺點是有些臨床特殊型別，如低增生MDS、單系減少為主的MDS等未能包涵在內(nèi)。因而應(yīng)用FAB標(biāo)準(zhǔn)時尚需注意以下幾點。①病態(tài)造血不單純細(xì)胞形態(tài)，亦包括細(xì)胞比例。

　　②周圍血原粒比例在FAB分型中，不如骨髓原粒比例重要，診斷MDS需至少2次以上，不同部位骨髓穿刺結(jié)果綜合判斷。

　　③單純僅憑少數(shù)原粒中有Auer小體即定為RAEB-T不夠嚴(yán)密。

　　④對于少數(shù)相對少見MDS要注意其各自特點，并應(yīng)連續(xù)觀察患者變化再做診斷。

　　(2)國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：把原粒+早幼粒作為判定分型標(biāo)準(zhǔn)為其不足之處，早幼粒與預(yù)后無相關(guān)，這樣不適當(dāng)?shù)匕鸦颊卟∏楣烙嬤^重。

　　(3)WHO標(biāo)準(zhǔn)：WH0標(biāo)準(zhǔn)把RAEB-T歸入白血病，但其與老年白血病在臨床、細(xì)胞生物學(xué)特點及治療反應(yīng)明顯不同，兩者不能等同。難治性多系伴有病態(tài)造血的細(xì)胞減少，不能分類MDS兩型，缺乏生物學(xué)、遺傳學(xué)和臨床基礎(chǔ)，不能作為獨立型別。

　　(4)IPSS分型標(biāo)準(zhǔn)：綜合細(xì)胞遺傳學(xué)、血象、骨髓原粒細(xì)胞數(shù)三方面判斷患者臨床病程和預(yù)后，較全面反映了MDS臨床病程，與預(yù)后相關(guān)最緊密，是目前分型標(biāo)準(zhǔn)中較好者，但限于染色體技術(shù)在許多單位尚未普及，且需要較熟練的掌握染色體技術(shù)的實驗室人員，其應(yīng)用受到限制。

　　在目前條件下，仍以FAB分型較易掌握和普及，推薦基層采用此分型方法，便于資料交流和比較。當(dāng)然，隨著對MDS認(rèn)識的進一步深化，將來會出現(xiàn)綜合分子生物學(xué)和遺傳學(xué)、臨床多種角度制度的新的分類標(biāo)準(zhǔn)。

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